Принципы доказательной медицины и интенсивная терапия в неонатологии
Увеличение неонатальной интенсивной помощи за последние несколько десятилетий совпало с развитием доказательной медицины – дисциплины, способствующей внедрению новых методов лечения в практику, когда они подтверждены высококачественными доказательствами, обычно на основании рандомизированных контролированных исследований. Так как эти области развивались вместе, то стало очевидным, что многие в настоящее время применяемые методы лечения не были изучены адекватно в отношении эффективности и надежности. Это привело к переоценке некоторых существующих методов лечения, в частности медикаментозных, и методов, часто применяемых, несмотря на неадекватную оценку. Эта статья подвергает проверке методы лечения, обычно применяемые у новорожденных, которые недостаточно подтверждаются доказательствами или оказались неэффективными или небезопасными.
Фототерапия при низких уровнях билирубина (менее, чем 7 до 10 mg/dL) у детей с очень малым весом при рождении
Доказательства в поддержку
Первые серии случаев показывали, что керниктерус может развиваться у недоношенных детей при низких уровнях сывороточного билирубина, особенно в присутствии факторов риска, таких как гипоксия, ацидоз, сепсис и так далее. Последующие обсервационные исследования также показали, что нейро-развитийные дефициты коррелировали с максимальным уровнем концентрации билирубина в сыворотке. В исследовании Van de Bor et al в 1989 году 831 ребенок с гестационным возрастом менее 32 недель или весом менее 1500 г наблюдались в течение 2 лет. Дети в дефектами (чаще всего церебральный паралич) имели большие максимальные концентрации в сыворотке общего билирубина, чем дети с нормальными нейроразвитийными исходами (Р=0.02).
Анализ логистической регрессии с уточнением на семь примешивающихся факторов (гестационный возраст, вес при рождении, судороги, внутричерепное кровоизлияние, респираторный дисстресс синдром, вентрикуломегалия и бронхопульмональная дисплазия) показал, что odds ratio (OR) на возрастание дефективности составлял 1.3 на каждые 50 mmol/L (2,9 mg/dL) увеличения пика концентрации билирубина. Недавно Hack et al провели наблюдение 241 выживших детей с чрезвычайно низким весом при рождении (ELBW) до возраста 20 месяцев с коррекцией на возраст и наблюдаемых с помощью поэтапного логического регрессионого анализа, который показал, что максимальный уровень билирубина более 171 mmol/L (>10 mg/dL) являлся предиктором глухоты (OR 4/80; 95% CI 1.46 lj 15.73) после уточнения на возраст, социальный риск, вес при рождении и множественные неонатальные факторы риска. Эти публикации убедили многих клиницистов инициировать фототерапию на небольших уров-нях билирубина.
Доказательства против
Недавно проведенное исследование Hack et al не выявило какой-либо ассоциации между уровнями билирубина и субнормальным Bayley Mental Developmental индексом или нейрологическими отклонениями. Van de Bor et al, показавшие, что высокие уровни билирубина были фактором риска неблагоприятного исхода в 2 года жизни, провели переоценку этих же детей (N=814) в пятилетнем возрасте. Не было выявлено существенного различия в среднем макси-мальном уровне сывороточной концентрации билирубина между детьми с и без дефектов при переоценке. После коррекции на предполагаемые вмешивающиеся факторы, включая факторы неонатального риска или социоэкономическое состояние OR оказалось 1.2 (95% CI 0.89 до 1.43) на каждое возрастание в 50 mmol/dL общего билирубина.
Так как большинство проблем связанных с отставанием развития ассоциировали с гипербилирубинемией и в связи с трудностями адекватной корректировки на эти проблемы, обсервационные исследования подобно таковым описанным выше вероятно склонны были к переоценке токсичности билирубина.
Лучшее доказательство полученное на основании интервенционных исследований было получено на единственном большом рандомизированном исследовании фототерапии по снижению значений сывороточного билируюина. В этом National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Collaborative Phototherapy Trial исследовании, 1339 новорожденных детей в шести центрах были случайным образом (рандормизированы) на контрольную группу и группу фототерапии на 96 часов. Заменные переливания применялись для контроля гипербилирубинемии при тех же раннее установленных уровнях (на основании веса при рождении) в обеих группах. Величины последующего наблюдения составили 83% на 1 году и 62% в возрасте 6 лет. В группах фототерапии и контроля имелись схожие величины церебрального паралича (5.8% vs 5.9%), другие моторные аномалии, включая неуклюжесть и гипотонию (11.1% vs. 11.4%) и сенсонейральная утрата слуха (1.8% vs. 1.9%). The Wechsler Intelli-gence Scale for Children - пересмотренные баллы в общем также были схожи в обеих группах (verbal: 96.8 versus 94.8; performance: 95.9 versus 95.1 для группы фототерапии и контрольной , соответственно).
Также остается неясно, является ли желтое окрашивание недоношенного детского мозга, наблюдаемого при низких уровнях билирубина, действительно керниктерусом или это просто терминальное прокрашивание, развивающееся у умирающих детей. Turkel et al изучили 32 па-ры новорожденных с и без керниктеруса на аутопсии, которые были схожи по гестационному возрасту, весу, продолжительности выживания и году рождения.
Никаких различий не было обнаружено при сравнении множественных клинических факторов считавшимися усиливающими риск керниктеруса, и ожидаемые специфические гистологические изменения характерные для керниктеруса были обнаружены только у 3 из 32 пациентов. Совсем недавно Watchko and Classen ретроспективно пересмотрели 81 случай аутопсии детей в возрасте гестации менее 34 не-дель, проживших по крайней мере 48 часов. У трех детей был керниктерус (33-недельный ребенок с пиком уровня билирубина 26 mg/dL; 25-недельный ребенок с асфиксией, респираторным дисстерсс синдромом, IV степенью внутрижелудочкового кровоизлияния, некротизирующим энтероколитом, сепсисом, продолжительным ацидозом и с пиком билирубина 11.3 mg/dL; и 24-недельный новорожденный с асфиксией, респираторным дисстресс синдромом, IV стпенью внутрижелудочковго кровоизлияния и пиком уровня билирубина 18.5 mg/dl). У остальных 72 детей без керниктеруса у 56% уровни билирубина были больше, чем таковой считавшийся критерием для переливания крови в NICHD Phototherapy study.
Фототерапия также не лишена известных и возможно неизвестных рисков. Известно, что фототерапия усиливает нечувствительную потерю воды, снижает время гастроинтестинального транзита, вызывает гемолиз, увеличивает частоту сохраняющегося артериального протока и вероятно ретинопатии недоношенности. Билирубин также является антиоксидантом, который может способствовать защите от оксидативных поражений у недоношенного ребенка, и фототерапия может снижать этот благоприятный эффект.
Современная практика
В 1997 году 94% ELBWдетей в NICHD Neonatal Research Nerwork пережившие по меньшее мере 12 часов получали фототерапию. В этой сети оказания медицинской помощи четвертого уровня академического центра три центра не проводили никакой фототерапии детям, пик билирубина которых был менее 5 mg/dL, тогда как три других центра назначали фототерапию всем таковым детям, что является показателем изменчивости (вариабельности) клинической практики. Выра-женные различия в практике отражают отсутствие четких рекомендаций, основанных на кон-тролированных клинических исследованиях.
Будущая практика
Недавно было инициировано большое мультицентрическое рандомизированное контролированное исследование организованное NICHD Neonatal Resaerch Network с поставленной задачей определить, отличается ли смертность или нейро-развитийные нарушения, наблюдаемые в 18-22 месяца скорректированного возраста, при применении агрессивной и консервативной фототерапии. Запланированный размер выборки составляет почти 2000 детей; последующие на-блюдения предполагается завершить через 3 года (2006). Существует надежда, что это большое исследование позволит получить достаточно доказательств для дачи рекомендации в этой области.
Рейтинг
Оценки проводятся на основании US Preventive Services Task Force Recomendations.
Качество доказательств
Рекомендации
Недостаточно доказательств для рекомендации за или против рутинно проводимой терапии. Доказательства того, что терапия эффективна отсутствуют, а баланс пользы и вреда не может быть установлен.
Метилксантины при неонатальном апное
Доказательства в поддержку
Метилксантины такие, как теофиллин (или его дериват аминофиллин) и кофеин, стали изначальным лечением выбора при апное недоношенности. Недавний системный обзор пяти исследований с обшим количеством 192 недоношенных ребенка с апное показал, что терапия метилксантинами снижает апное и применение механической вентиляции в первые 2-7 дней лечения. Два наиболее широко применяемых метилксантина (теофиллин и кофеин) обладают одинаковыми краткосрочными эффектами по снижению апное, хотя кофеин обладает большим терапевтическим соотношением, более надежной энтеральной абсорбцией и большей продолжительностью полужизни. В системном обзоре трех небольших клинических исследований метилксантины были также эффективны, как и доксапрам, в снижении апное. Кроме апное, метилксантины могут также оказаться полезными при экстубации ELBW детей.
Доказательства против
Хотя метилксантины и снижают частоту эпизодов апное, однако неясно, является ли апное недоношенных per se (при отсутствии персистирующей или тяжелой гипоксии или ацидоза) вредоносной. Клиническое значение и отдаленные последствия апное остаются спорными с учетом того, что проводится тщательное лечение по предупреждению продленных эпизодов апное.
Польза от уменьшения апное с помощью метилксантинов довольно спорна. В недавнем системном обзоре не было достаточно данных для проведения оценки побочных эффектов и никаких данных по подтверждению эффектов в группах различного гестационного возраста. Также отсутствовали данные исследований, позволявшие проверить отдаленные эффекты. Недавний комментарий привлек внимание к явному несоответствию в знаниях и возможных рисках применения метилксантинов. Метилксантины обладают известными адверсивными эффектами. Тахикардия и другие кардиальные аритмии, гипервентиляция, гипергликемия и судороги могут развиваться при интоксикации метилксантинами. Так как период полужизни метилксантинов удлинен (>30 часов) у новорожденных, то гемодиализ или гемоперфузия могут редко потребоваться при жизнеугрожающей передозировке.
Метилксантины также обладают потенциальными адверсивными эффектами. Метилксантины в терапевтических концентрациях в плазме являются антагонистами А1 и А2а рецепторов, и хроническое потребление метилксантинов, как известно, приводит к изменениям плотности рецепторов и ионных каналов в мозгу грызунов. Теофиллин нарушает церебральную циркуляцию во время гипоксии. И остается неясным увеличивают ли метилксантины ишемические поражения головного мозга, так как результаты весьма зависят от тестируемой экспериментальной животной модели.
Экспозиция 1 и 10-дневных крыс к кофеину и теофилиину снижает набор веса и частоту прикладываемости к материнскому или искусственному соску при возрастании активности. У недоношенных детей метилксантины также увеличивают расход энергии независимо от физической активности., что может быть неблагоприятным для роста. Davis et al провели оценку 130 выжившим (84% от выживших) с весом при рождении менее чем 1501 г в 14 дневном возрасте. Из 130 оцененных детей 69 (53%) имели экспозицию к теофиллину. Дети получавшие теофиллин были значительно меньше (средний вес при рождении 1106 versus 1246 g), но были более склонны находится на искусственной вентиляции (81% versus 46%) и давать желудочковые кровоизлияния (30% versus 25%). Частота церебрального паралича в популяции экспозированной к теофиллину составляла 13%, что было значительно выше 1.6% детей не экспозированных (P90-ой пересентили). Это расценивалось как возможная утрата ауторегуляции, связанная с церебральной ишемией и кровоизлиянием. Low et al изучили взаимосвязь между гипотензией и гипоксемией в первые 90 часов после рождения в отношении нейропатологии (у умерших детей ) и моторно-когнитивные последствия (у выживших) в возрасте 1 год жизни у 98 детей, родившихся в возрасте менее 34 недель гестации.
Частота ненормальных исходов находилась в пределах от 8% у детей с отсутствием гипотензии или гипоксемии до 53% у детей как с гипотезией, так и гипоксемией. Murphy et al провели слу-чай-контролированное исследование 59 детей менее 32 недель гестации с церебральным параличом и 234 случайным образом отобранных детей для группы контроля также менее 32 недель гестации без церебрального паралича. Гипотензия (определяемая как среднее кровяное давление 18 часов; лихорадка >100.4 F; носительство GBS и дурнопахнущая амниотическая жидкость) частота сепсиса выше. Почти два десятилетия до этого частота раннего начала GBS заболевания составляла от 1.1 до 3.7 на 1000 живорождений и была 7.9 на 1000 живорождений у детей с весом при рождении менее 1 кг. Проводимая интрапартальная антимикробная профилактика привела к существенному снижению частоту раннего начала культуро-подтвержденного неонатального сепсиса, вызыванного GBS. Клиницисты, тем не менее, озабочены тем, что хотя интрапартальная антимикробная профилактика и может снизить риск раннего начала неонтального сепсиса, но она также может и маскировать неонатальную инфекцию путем пролонгации асимптоматического периода до начла признаков сепсиса и делая инициальные культуры крови отрицательными.
Существует все больше свидетельств того, что субклиническая инфекция хориоамниона вагинальными бактериями приводит к преждевременной родовой деятельности и разрыву мембран включающее воспалительную реакцию, характеризующуюся повышенной выработкой цитокинов, простагландинов и металлопротеаз. Имеются также свидетельства того, что экспозиция плода к хориоамниониту может предрасполагать к развитию бронхопульмональной дисплазии, перивентрикулярной лейкомаляции и церебральному параличу. Недавно проведенный системный обзор показал, что профилактические антибиотики снижают частоту преждевременных родов у беременных женщин с предшествующими преждевременными родами и бактериальным вагинозом во время настоящей беременности, но при этом нет никакого снижения риска при отсутствии бактериального вагиноза. Так как инфекция играет роль не только в преждевременных родах, но также в патогенезе неблагоприятного исхода для новорожденного, то кажется логичным направлять усилия на инфекционные агенты в непосредственно постнатальном пе-риоде.
Свидетельства против
Возрастающее применение антимикробных препаратов для интрапартальной антимикробной профилактики ассоциировало с значительным ростом раннего начала GBS инфекций у новорожденных. В 1996 Stoll et al описали когорту 7861 VLBW новорожденных (401 до 1500 г), поступивших в 12 NICHD Neonatal Resaerch Network центры с 1991 по 1993 года. Культура крови подтверждавшая раннее начало сепсиса была редкостью встречаясь только в 1.9% VLBW новорожденных. В этом исследовании GBS был наиболее частым патогеном (31%), далее следова-ла Escherichia coli (16%) и Haemophilus influenzae (12%).
Хотя 26% VLBW новорожденных с ранним началом сепсиса умерло, однако только 4% смертности из этих 950 случаев смерти проис-шедших в первые 72 часа жизни были связаны с инфекцией. Совсем недавно Stoll et al изучили 5447 VLBW детей родившихся в NICHD Neonatal Resaerch Network центрах с 1998 по 2000 год. Раннее начало сепсиса имело место у 1.5% детей в более свежей когоротге родившихся.
По сравнению с ранней когоротой родившихся отмечалось явное снижение GBS сепсиса и увеличение E.coli сепсиса, хотя общая величина раннего начала сепсиса существенного не изменилась. Большинство изолятов E.сoli из недавней когорты (85%) были резистентны к пенициллину (только 3% были резистентны к гентамицину) и матери детей с ампициллин-резистентной E.coli были более вероятны к получению интрапартального ампициллина, чем таковые с ампицллин-чувствительными штаммами, что говорит о том, что интрапартальная антимикробная профилактика может изменять резистентность бактерий вызывающих неонатальный сепсис. Хотя потенциально тяжелый риск раннего начала сепсиса чрезвычайно мал. Если бы все VLBW дети лечились эмпирически антибиотиками, то приблизительно 670 детей должны были бы получать антибиотики, чтобы был излечен один ребенок с ранним началом инфекции (на основании частоты 1.5 на 1000 VLBW).
Универсальная постпартальная терапия пенициллином (как профилактика GBS сепсиса) не показала себя эффективной; в недавнем системном обзоре ей не удалось улучшить общий исход и она могла дать повышенную смертность. Pyatu et al провели рандомизированное контролированное исследование 1187 новорожденных, весящих при рождении менее или ровно 2000 г , которые случайным образом были распределены в группу получающую лечение (пенициллин G внутримышечно в течение 60 минут после рождения) и контрольную группу. Частота раннего начала заболевания составила 20 на 1000 (24 из 1187) и терапия пенициллином не оказала никакого влияния на частоту инфекции (10 из 589 в группе пенициллина versus 14 из 598 в группе контроля). Смертность в группах была одинакова (6 из 10 versus 8 из 14).
Полученные культуры крови в течение 1 часа от рождения были позитивны у 21 из 24 пациентов с заболеванием; 22 из 24 были симптоматичны в течение 4 часов послеброждения. Только 2 (<10%) из 24 этих де-тей были асимптоматичны. Можно сделать заключение, что большинство недоношенных детей с сепсисом являются симптоматчиными и что инфекция нечаста у асимптоматичных пациентов.
У доношенных детей экспозиция к интрапартальным антибиотикам не откладывает начала неонатальных симптомов. Из популяции 277 912 живорожденных 172 доношенных ребенка с культур-позитивной инфекцией имели клинические признаки инфекции, 95% проявляли признаки в первые 24 часа жизни.
Восемьдесят один из этих детей были экспозированы к интрапартальным антибиотикам, и все заболевали в течение первых 24 часов жизни. Не известно одна-ко подобным ли образом реагируют недоношенные дети. Также пренатально вводимые антибиотики могут не изменять время позитивности культуры крови. У 13 новорожденных с позитивными культурами крови в первый день жизни, матерям которым вводились антибиотики до родов, время инкубации до позитивности составляло менее 24 часов у 12 из 13 позитивных культур, и все стали позитивными на 36 часу инкубации (колебания от 7 до 34 часов, среднее 12.6 часа). Предположение того, что инфицированные дети могут оставаться транзиторно асимптоматичными и с негативными культурами крови благодаря интрапартальному применению антибиотиков, может оказаться не обосновано.
Недоношенность и неонатальные осложнения недоношенности могут действительно ассоциировать с хориоамнионитом, но современный выбор антибиотиков (обычно ампициллин или пенициллин G в комбинации с аминогликозидом) маловероятен для излечения неонатальной инфекции, вызванной организмами, которые вызывают амнионит при сроке менее 30 недель гестации (Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis и агенты бактериального вагиноза).
Кумулятивный риск и затраты на введение антибиотиков довольно значительны, когда большое количество асимптоматичных детей получают антибиотики (даже, если в течение 48-72 часов). Эффект от частого и эмпирического применения антимикробных препаратов вскоре после рождения на позднее начало сепсиса и резистентность бактерий, вызывающих позднее начало сепсиса, не до конца изучен.
Современная практика
Антибиотикотерапия при подозрении на сепсис часто инициируются при рождении VLBW новорожденных и почти половина из этих детей расценивается, как имеющих клинических сепсис, и им вводятся антибиотики в течение 5 и более дней, несмотря на негативные результаты культуры в почти 98% случаев. В современном сутяжнеческом мире многие неонатологи могут полагать, что безопаснее, если они плывут по течению, и назначают антибиотики асимптоматичным недоношенным детям.
Будущая практика
Если маркеры инфекции крови пупочного канатика или сыворотки такие, как С-реактивный протеин, прокалцитонин, интерлейкин-6 или интерлейкин-8 смогут появиться, то антимикробные препараты могут вероятно использоваться более селективно у детей с более высокой вероятностью инфекции.
Рекомендации
Рекомендуется, чтобы терапия не назначалась рутинно асимптоматичным пациентам. Имеется по крайней мере четкое доказательство того, что терапия не эффективна и количество требующих лечения оказывается чрезвычайно высоким, когда лечение назначается асимптоматичным детям.
Резюме
Многие методы лечения в перинатологии продолжают сохраняться без достаточных доказательств; некоторые часто применяемые методы могут в действительности оказаться вредными. Доказательная медицина - это "сознательное, определенное и беспристранстное применение современных наилучших доказательств в принятии решений о лечении индивидуальных пациентов". Наилучшее имеющееся доказательство, однако, не всегда оказывается убедительным и надежным доказательством. Иногда сталкиваясь с коллекцией сообщений, которые не представляют хорошего доказательства, попытки выбрать лучшее становится бессмысленным; в этом случае предпочтительным является констатация отсутствия хорошего доказательства.
Существует нескончаемая проблема о месте обычной практики в иерархии доказательства; обычная практика дает опыт в отдельной практике, но не надежную информацию касающуюся как практика сравнивается с альтернативными стратегиями. Хотя клиническая и институционная инерция в комбинации с сутяжническим окружением практики имеет тенденцию поддерживать современную практику, область неонаталогии является берегом с примерами установившихся методов лечения, которые в последствие оказывались вредными.
Важно концентрироваться на важных отдаленных последствиях, а также на возможности нанесения вреда а также шансов бенефита, особенно в отношении новых методов лечения, перед тем как они станут рутиной практикой. При столкновении с неадекватными доказательствами особенно важно избегать соблазна устанавливать правила лечения препятствующие дальнейшим исследованиям. Пациенты лучше обслуживаются руководствами, которые рекомендуют только стратегии поддерживаемые строгим доказательством и рекомендуют проведение дальнейших исследований, когда доказательство не адекватно.
Источник: Namasivayam Ambalavanam, MB, BS, MD, Robin K. Whyte, MB. The mismatch between evidence and practice. Common therapies in search of evidence. Clin Perinatolog. 30 (2003) 305-331
Перевод с английского – Ю.М.Богданов, кафедра педиатрии ФПК Северного гос. мед. университета, г. Архангельск
Статья опубликована на сайте http://www.medafarm.ru
Доказательная медицина
Cтраница : Главная | Медицинские статьи | Доказательная медицина | Принципы доказательной медицины и интенсивная терапия в неонатологии 
