Некоторые цитокины у больных метаболическим синдромом с желчнокаменной болезнью и инфицированием вир
Мансуров Х.Х., Мансурова Ф.Х., Мирзоева П.Ф.
Институт гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан
Термин цитокины предложен S. Cohen в 1974 г. Это небольшие белково-пептидные информационные молекулы. Цитокинам принадлежит важная роль в развитии и течении заболеваний различных органов и систем, в том числе и органов пищеварения. Цитокины – эндогенные биологически активные медиаторы – представляют собой обширную гетерогенную группу низкомолекулярных белков, полипептидов. Состоят цитокины из одной – двух, реже более, полпептидных (гомо- и гетерологичных) цепей (мономеры, димеры, триммеры) с молекулярной массой от 8 до 90 кД, в основном 15-35 кД, кодируемых собственными генами. Цитокины продуцируются активированными клетками, преимущественно лимфоцитами, моноцитами и тканевыми макрофагами в ответ на внешний, внеклеточный стимул. Кроме вышеперечисленных клеток, в синтезе цитокинов могут принимать участие фибробласты, эндотелиальные, эпителиальные и другие клетки. В зависимости от типа продуцирующих клеток (лейкоциты, моноциты), цитокины обозначают как интерлейкины (ИЛ), монокины и др. [Царегородцева Т.М., Серова Т.И., 2003].
Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз. Они обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.
В настоящее время идентифицировано более 100 цитокинов, и их число продолжает увеличиваться. Цитокины обеспечивают передачу сигнала, обмен информацией между клетками внутри одного органа, связь между органами и системами, как в физиологических условиях, так и действии различных патогенных факторов – инфекционных микроорганизмов, механических, термических, химических травм. У здоровых содержание цитокинов минимально, они выявляются лишь в следовых количествах. При патологических состояниях общее число и содержание отдельных цитокинов резко возрастает. Индукторами повышенного синтеза цитокинов являются инфекционные микроорганизмы (вирусы, бактерии), продукты их жизнедеятельности, токсины, метаболиты, а также измененные, модифицированные клетки собственного организма, некоторые белки растительного происхождения, пищевые, лекарственные аллергены и др.
Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки, реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.
Все цитокины по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить цитокины на следующие группы:
провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа;
противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления;
регуляторы клеточного и гуморального иммунитета - естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).
Нас заинтересовали корреляционные взаимодействия между провоспалительными цитокинами - гамма-интерферона (g-ИФН), интерлейкина 2 (IL2), и противовоспалительного интерлейкина 10 (IL10) в сыворотке крови больных метаболическим синдромом (МС) с манифестацией желчнокаменной болезни (ЖКБ). Так как мы выяснили, что в ряде случаев МС и ЖКБ сопровождается инфицированием различными гепатотропными вирусами с последующим развитием стеатогепатита, хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, обусловленными нарушениями циокинового баланса. Именно цитокиновому дисбалансу, по нашему мнению, отводится одна из ключевых ролей в генезе формирования хронизации патологии печени.
Как известно, спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины - антигеннеспецифические факторы. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.
Из кросс-секционных исследований выяснено, что лишь небольшая группа пациентов имеет факторы риска развития неалкогольной жировой печени, встречаемой при метаболическом синдроме, включая манифестацию желчнокаменной болезни, и которая впоследствии развивается от простой жирной печени (стеатоз) до воспаления (стеатогепатита), фиброза и, в конце концов, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [Day C.P., 2005]. Необходимо ясное понимание механизмов, приводящих к прогрессированию заболевания для разработки стратегий предотвращения заболеваний. Данные из нескольких исследований опубликованных в течение последних 2 лет - в основном, в области инсулинорезистентности - начали проливать свет на связь между стеатозом печени - до сих пор считавшимся чисто "метаболической" болезнью, стеатогепатитом и инсулинорезистентностью, связанной с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.
Последние генетические исследования в эксперименте на крысах показали, что стеатоз печени связан с состоянием хронического печеночного воспаления [Arkan M.C. et al., 2005; Cai D. et al., 2005]. Обе этих модели характеризуются увеличением активности ядерного показателя B (NF- B) и ко-активатора потока IKK-NF-B - специфического показателя последовательности транскрипции, который функционирует как про-воспалительный "основной ключ" в течение воспаления, регулирующий выделение большого разнообразия воспалительных посредников. Соответственно, повышенная деятельность ядерного фактора (NF-B) в печени тучных мышей при высоко жировой диете связана с повышенным печеночным выделением провоспалительных цитокинов, включая TNF, IL-6, IL-2 и IL-1 и активизацией клеток Купфера.
Гепатоцит выделяет специфический ядерный фактор NF-B, который снижает повышенное выделение воспалительного гена и активизацию клеток Купфера в ответ на прием жирной пищи. В результате этого может восстанавливаться специфическое выделение гепатоцитом ко-активатора (IKK- HFD). В эксперименте у тучных мышей обнаружена печеночная и системная инсулинорезистентность, которая может быть подавлена выделяемым гепатоцитом нуклеарным фактором NF-B, содержащим известные цитокины TNF , Il-6 и Il-1 [Samuel V.T. et al., 2004; Ueki K. Et al., 2004].
Исследование, проведенное Day C.P. [2005] ясно показывает, что связанный с ожирением стеатоз печени обусловлен повышенным выделением воспалительных цитокинов гепатоцитов, которые активизируют нуклеарный фактор NF-B, клетки Купфера, и увеличивают инсулинорезистентность. Выделенные воспалительные цитокины гепатоцитов активизируют клетки Купфера, и вероятно играют основную роль в формировании стеатогепатита из стеатоза.
Цитокины способны обусловить все классические гистологические характеристики неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), включая некроз/апоптоз гепатоцитов, нейтрофильный хемотаксис, IL-8, активизируя звездчатые клетки печени и тельца Мэллори. Было показано повышенное содержание цитокина в печени больных НАСГ в сравнении с контрольными пациентами [Crespo J. et al., 2001]. Последний сообщает, что апоптоз важный способ смерти клетки при НАСГ обусловлен влиянием тумор-некротического фактора (TNF), способного играть роль в промежуточном повреждении печени, а также порождать апоптоз в гепатоцитах в условиях оксидативного напряжения, обнаруженного в печени пациентов с НАСГ. Тучность же способствует провоспалительному выделению цитокинов и формированию воспалительного процесса в печени [Li Z. 2005].
Гиперлипидемия и гиперинсулинемия, гипоксия и вирусные инфекции могут нарушить гомеостаз эндоплазматического ретикулума и активизировать множество показателей транскрипции и киназ [Ron D., 2002]. Это координирует открытый белковый ответ (UPR), который замедляет белковый синтез и усиливает белковое разложение. Тем не менее, если этот ответ неадекватный, ряд белков активизируются и нарушают эндоплазматический ретикулум, что может привести к инсулинорезистентности (через IRE1, JNK1), апоптозу (через caspase-12 в клетках мыши и caspase-4 в человеческих клетках), воспалению (через NF- B) и дисфункции митохондрий [Hidvegi T. et al., 2005]. В настоящее время считается, что именно этот ответ играет косвенную роль в формировании НАСГ, подобно алкоголю, вызывающему повреждение печени.
Дополнительно к гепатоцитам, синтезирующим цитокины, постулированы, по крайней мере, два других механизма, играющих роль в активации клеток Купфера при НАСГ и, следовательно, способствующих патогенезу повреждения печени путем клеточного воспаления. Во-первых, клиренс оксидативных депозитов играет большую роль в жизни клеток Купффера, регулируя число рецепторов. Сочетание стеатоза и оксидативного стресса, наблюдаемого при НАСГ, может привести к активизации клеток Купфера. Во-вторых, считают, что эндотоксинемия портальной крови, поступающей из кишечника, в последующем может способствовать активизации клеток Купфера при НАСГ. Чрезмерный бактериальный рост тонкой кишки был описан у тучных и пациентов с диабетом и гиперинсулинемией, обусловленной снижением сократительной способности кишечника. Исследование показало, что обусловленное гепатоцитом ингибирование белка NF-kB - достаточно, чтобы блокировать увеличенное выделение провоспалительного гена и активизировать макрофаги в модели тучной мыши со стеатозом, и, тем не менее, свидетельствует против своего участия в активизации клеток Купфера [Day C.P., 2005].
Наконец, последнее подтверждение нашего предположения о том, что жировая ткань в печени при ожирении характеризуется инфильтрацией макрофагов, и обуславливает хроническое воспаление, является источником образования цитокинов и благодаря ее эндокринной роли, способствует трансформированию стеатоза в стеатогепатит.
Точный механизм активизации макрофагов жировой ткани пока не известен, но цитокины, выделяемые из метаболически измененных адипоцитов, макрофаги, адсорбирующие окисленные липиды и системная эндотоксемия могут играть важную роль в раскрытии патогенеза печеночного воспаления. На сегодня выделение классических провоспалительных цитокинов макрофагами жировой тканью кажется наиболее вероятным фактором, играющим роль в формировании инсулинорезистентности, обусловленной ожирением путем паракринных свойств адипоцитов и мышечных клеток [Arkan M.C. et al., 2005]. С другой стороны, это кажется маловероятным, чтобы объяснить значимые эндокринные эффекты в печени, вырабатывающей сильные интрапеченочные источники цитокинов. Тем не менее, циркулирование повышенных уровней цитокинов, выделяемых адипоцитами ("адипокины"), и лептин, обнаруженный при ожирении, могут играть ключевую роль в прогрессировании стеатоза в НАСГ [Day C.P., 2005].
Как было отмечено выше, цитокины играют определяющую роль в иммунном ответе. Они принимают участие в развитии воспалительного процесса и играют важную роль в повреждении печени, активируя цитотоксические эффекторные механизмы. По данным ряда авторов, HCV инфекция приводит к стимуляции продукции цитокинов Тh1 типа-интерферона-gamma и IL-2. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов IL-1beta и TNF-alpha установлены при хроническом гепатите С. Согласно другим данным, ВГС и ВГВ инфекции повышают сывороточную концентрации IL-4 и IL-6, одновременно снижая уровень интерлейкина 2.
Для уточнения влияния некоторых цитокинов на ткань печени больных нами были изучены концентрации провоспалительных g – интерферона, интерлейкина (ИЛ) 2 и противовоспалительного ИЛ-10 у 20 больных метаболическим синдромом с манифестацией желчнокаменной болезни II-1 и HCV инфицированием (табл. 1).
Венерические болезни
Cтраница : Некоторые цитокины у больных метаболическим синдромом с желчнокаменной болезнью и инфицированием вир 
