Заместительная гормонотерапия при ишемической болезни сердца
Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, М.Е.Крюченкова, Н.А. Грацианский*, О.В. Аверков*
Кафедра акушерства и гинекологии РГМУ и *Центратеросклероза НИИ физико-химическоймедицины Минздрава РФ, Москва
Эпидемиологическиеданные свидетельствуют о том, чтозаболевания, вызванные атеросклерозом, ипрежде всего ИБС до определенного возрастау женщин возникают реже, чем у мужчин. Снаступлением менопаузы частота этихзаболеваний, как и частота смерти от них, уженщин и мужчин сравниваются [1,2]. Этот фактпозволил высказать предположение о "защитном"в отношении развития ИБС действии женскихполовых гормонов. Данные многолетнихнаблюдений за женщинами, получающимизаместительную гормонотерапию (ЗГТ) поповоду климактерического синдрома в периодперименопаузы, позволяют говорить облагоприятном воздействии подобнойтерапии на состояние сердечно-сосудистойсистемы. Имеются эпидемиологические данные,свидетельствующие о возможном снижении спомощью ЗГТ заболеваемости ИБС, смертностиот болезней сердца, а также клиническиеданные об антиангинальном (ипротивоишемическом) действии эстрогенов.
J. Sullivan и соавт. [3] в течение 10 лет наблюдалиженщин со стенокардией или с подозрением нанее. У женщин с ангиографическиподтвержденными атеросклеротическимиизменениями в артериях сердца и получавшихзаместительную терапию эстрогенами (ЗТЭ)смертность была в 2,5 раза ниже, чем у женщинс подобными изменениями в сосудах сердца,никогда не получавших препаратовэстрогенного действия. Этой же группойисследователей было продемонстрировано,что ЗТЭ значимо улучшает выживаемостьпосле операций аортокоронарногошунтирования у женщин в менопаузе [4]. Имеютсяданные о том, что ЗТЭ достоверно снижаетсмертность и частоту повторных инфарктовмиокарда после коронарной ангиопластики уженщин в постменопаузе [5]. С помощьюповторных тестов с физической нагрузкойбыло показано, что у женщин со стенокардиейэстрадиол оказывает даже антиангинальное иантиишемическое действие [6]. У женщин с ИБСпоказана способность 17b-эстрадиола,принимаемого сублингвально, быстрорасширять коронарные артерии и увеличиватькоронарный кровоток [7].
Экспериментальные и клинические данные облагоприятном влиянии эстрогенов накровоток, в том числе коронарный, даютдополнительные основания дляиспользования ЗГТ у женщин, лишенныхестественного эстрогенного воздействия истрадающих ИБС.
В настоящее время регуляция сосудистоготонуса, ее нарушения приатеросклеротическом поражении артерий ироль половых гормонов в этих процессахизучены достаточно хорошо. Показано, чтомногие вазоактивные вещества влияют нагладкую мускулатуру сосудов,взаимодействуя с соответствующимирецепторами эндотелиальных клеток сосудов.Сосудорасширяющие вещества черезрецепторы стимулируют выработкуэндотелиального фактора релаксации - окисиазота (NO), которая действуетнепосредственно на гладкомышечные клеткисосудов. При атеросклеротическом поражениинарушается целостность эндотелиальнойвыстилки сосуда, увеличиваетсявысвобождение эндотелина. Последний помимоснижения чувствительности рецепторов квазодилататорам нарушает взаимоотношениямежду вазо- и тромбоактивнымипростаноидами, увеличивая содержаниетромбоксана А2, что в свою очередьспособствует повышенной агрегациитромбоцитов. Свойственные женщинампожилого возраста и женщинам, перенесшимовариэктомию, увеличение в плазме кровисодержания липопротеидов низкой плотности(ЛПНП) и снижение уровня липопротеидоввысокой плотности (ЛПВП) также способствуютповышению сосудистого тонуса. Следствиемповышения агрегации тромбоцитов исосудистого тонуса являются замедлениетока крови, повышение свертываемости кровии в итоге тромбоз коронарной артерии или ееветви. Возникающие в результате нарушениякоронарного кровообращения ишемия и некрозмиокарда сопровождаются нарушениемокислительных процессов с активациейперикисного окисления липидов и выделениемтоксичных радикалов. Одновременно с этимнаблюдается снижение активностиантиоксидантов.
Таблица 1. Характеристика больных (n = 18)
Число женщин (%)
Удалена матка (более 1 года)
5 (27,8%)
ИБС подтверждена:
перенесенным инфарктом миокарда
9 (50)
эпизодом НС с ишемией на ЭКГ
5 (27,8)
при велоэргометрии
4 (22,2)
Аритмии сердца в анамнезе
5 (27,8)
Сахарный диабет
2 (11,1)
Артериальная гипертензия
15 (83,3)
К началу лечения:
стенокардия
14 (77,8)
уровень холестерина выше 240 мг%
12 (66,7)
Сопутствующее лечение:
аспирин
16 (88,9)
b-блокатор
15 (83,3)
нитраты
10 (55,6)
Многочисленные экспериментальные (in vivo, invitro) и клинические данные указывают навозможное положительное действиеэстрогенов на большинство звеньеврегуляции сосудистого тонуса, в том числе ипри нарушениях, связанных с егоатеросклеротическим поражением. Оказалось,что эстрогены способны вызыватьвазодилатацию, как опосредованно (воздействуяна выработку окиси азота эндотелием), так ипрямо влияя на АТФ-чувствительные калиевыеи кальциевые каналы гладкомышечных клетоксосудистой стенки. In vitro показанаспособность эстрогенов (17b-эстрадиола)тормозить миграцию, пролиферациюгладкомышечных клеток, а также синтезколлагена и эластина. В клинических работахпоказана способность эстрогенов уменьшатьобразование адгезивных молекул (E-селектина,адгезивных молекул клеток сосудов-1 - VCAM-1 - имежклеточных адгезивных молекул-1 - ICAM-1),цитокинов (тканевого фактора в моноцитах,фактора некроза опухолей), тромбоксана А2,эндотелина. В культуре клеток эндотелияпоказана способность эстрогенов тормозитьтак называемую программированную гибель (апоптоз)этих клеток. В лабораторных условиях и вклинике продемонстрированыантиоксидантные свойства эстрогенов.Помимо данных о влиянии на сосудистый тонусполучены сведения о снижении уровняфибриногена (ФГ) - независимого факторариска развития ИБС и ее осложнений,ингибитора тканевого активатораплазминогена (ИТАП) - ключевогоподавляющего регулятора в системефибринолиза. Все вышеперечисленные фактыпривлекаются для объяснения "нелипидного"действия ЗТЭ. Говоря же о длительном,защищающем от ИБС и ее осложнений, действииэстрогенов, большинство экспертов считают,что около 50% такого защитного эффектасвязано с благоприятными изменениямилипидного спектра крови: снижением уровняобщего холестерина и холестерина ЛПНП,повышением содержания холестерина ЛПВП.Таким образом, эстрогены способныоказывать положительное воздействие уженщин с ИБС. Из нескольких лекарственныхформ эстрогенов нам кажется болеепредпочтительным использованиеконъюгированных лошадиных эстрогенов вдозе 0,625 мг/сут (в России зарегистрированы"Премарин", "Эстрофеминал", "Гормоплекс").Дело в том, что почти во всехэпидемиологических и клиническихисследованиях, показавших положительноевлияние эстрогенов на течение ИБС и ееисходы, основным эстрогенным препаратомбыли конъюгированные эстрогены (КЭ).Отчасти это объясняется еще и тем, чтоабсолютное большинство этих исследованийвыполнено в США, где КЭ являются главнойэстрогенной составляющей ЗГТ. Кроме того,единственное к настоящему временизавершенное крупное рандомизированноеплацебо-контролированное исследование пооценке метаболических эффектов ЗГТ -исследование PEPI [8], выполнено с КЭ. Другойнаиболее изученной при ИБС формойэстрогенов являются препараты 17b-эстрадиола(на территории Росиии - "Эстрофем").Именно при использовании 17b-эстрадиолаполучены многочисленные данные ососудорасширяющем и противоишемическомдействии эстрогенов. Считается, что 17b-эстрадиолв отличие от КЭ не оказывает отрицательноговлияния на уровень триглицеридов, но приэтом, как и КЭ, положительно действует налипидный профиль. Данные о "липидном"эффекте касаются препаратов, принимаемыхвнутрь (КЭ и 17b-эстрадиол).Хотя и доказано, что накожные формы 17b-эстрадиола(в Росиии "Эстродерм ТТС",) даютвазодилатирующий (гипотензивный ипротивоишемический) эффект, они почтиполностью лишены любых "липидных" ибольшинства "коагулологических"свойств из-за отсутствия у них печеночногоэффекта "первого прохождения".Наименее изучено влияние на ИБС эстрадиолавалерата ("Прогинова 21" и входящего всостав большинства из нижеперечисленныхкомбинированных (эстроген-гестаганных)средств). Большинство эпидемиологическихданных о положительном влиянии ЗГТполучены в 70 - 80-е годы и касаются ЗТЭ, т.е. вбольшинстве случаев в этих исследованияхлечение эстрогенами "неуравновешивалось" приемом прогестинов,призванных устранить или уменьшитьпролиферацию эндометрия в ответ наэстрогенотерапию. К сожалению,присоединяемые с этой целью прогестинычасто уменьшают или устраняютположительное влияние эстрогенов насердечно-сосудистую систему. Так, многимпрогестинам свойственно нивелироватьблагоприятные изменения уровняхолестерина, возникающие под влияниемэстрогенотерапии. Есть данные о том, чтопрепараты этого ряда способны устранятьвоздействие эстрогенов на сосуды, в томчисле антиишемическое и антиангинальное.Длительное лечение эстрогенами впостменопаузе невозможно безприсоединения прогестинов. Поэтомувключение прогестинов в схему длительнойЗГТ обязательно и у женщин с ИБС, однако сучетом целого ряда особенностей. Во-первых,рекомендуется использовать препараты,которые по химической структуре являютсяC-21-стероидами (например,медроксипрогестерона ацетат,дидрогестерон), а не C-19-стероидами (левоноргестрел).Во-вторых, для уменьшения негативногодействия прогестинов рекомендуетсяназначать их в меньших, чем при обычной ЗГТ,дозах. В-третьих, в случае циклическогоприменения ЗГТ необходимо стремиться кбольшей продолжительности циклов, т.е. кболее редкому, чем в большинствестандартных схем, назначению прогестинов.Чаще всего предлагается присоединятьпрогестины не в конце 21 - 28-дневного периодалечения эстрогенами, а в конце 2 - 3 мес (идаже 6 мес) эстрогенотерапии. Последнийвариант возможен в случае использованияменьших ("половинных") доз эстрогенов,что, по некоторым данным, позволяетсохранить положительное влияние налипидный обмен и показатели гемостаза.
Таблица 2. Липиды сыворотки крови (мг/дл) впериод лечения КЭ (n = 14)
Показатель
До лечения
Через 4 недели
Р1
Через 12 нед
Р3
Общий холестерин
269,9 ± 59
238 ± 46,8
0,041
230,6 ± 31,2
0,002
Триглицериды
168,1 ± 72,5
186,5 ± 48,6
НД
199 ± 46,1
НД
Холестерин ЛПНП
192,6 ± 63,2
157 ± 44,8
0,026
143 ± 30,7
0,001
Холестерин ЛПВП
44,3 ± 7,3
44,5 ±7,4
НД
48,9 ±12,4
0,052
НД
АпоВ (n = 10)
171,7 ± 41,5
-
135,4 ± 34,9
0,01
АпоАI (n = 10)
161 ± 22
-
163,7 ± 17
НД
АпоВ/АпоАI (n = 10)
1,075 ± 0,243
0,83 ± 0,22
0,01
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 3: НД -различия недостоверны; р1и р3- достоверность различий междупоказателями до лечения и соответственночерез 4 и 12 нед лечения.
Из всего вышесказанного следует, чтоимеющиеся на сегодняшний день в Россиикомбинированные препараты для ЗГТмалопригодны для женщин с ИБС. Некоторые изних ("Дивина") содержат подходящий дляприменения при ИБС медроксипрогестеронаацетат, но в неприемлемо высокой дозе (10 мг/сут).У других, очевидно из-за включения в ихсостав прогестинов с негативным влияниемна липиды, нарушения липидного (жирового)обмена отнесены к противопоказаниям кприменению ("Климен" и "Циклопрогинова").В состав "Климонорма" в качествепрогестина входит левоноргестрел, C-19-стероид,отрицательное влияние производныхкоторого на липидный обмен наиболеевыражено. К этой же группе относится инорэтистерона ацетат, входящий в составпрепаратов "Клиогест" и "Трисиквенс".Теоретически возможное негативное влияниеС-19-стероидов на липидный обмен в трехпоследних препаратах и в препарате "Дивина"может быть уменьшено за счет более редкоговключения в схему прогестинов, но во всехэтих комбинированных средствахпредусмотрено ежемесячное присоединениепрогестинов и во всех случаях прогестинобъединен с эстрогеном в одной таблетке. Всвязи с отсутствием в России подходящих дляженщин с ИБС комбинированных средств дляЗГТ при попытках ее назначения приходитсявыбирать между имеющимися прогестинами.Наиболее изучен медроксипрогестеронаацетат, который совсем недавно появился вРоссии ("Провера"). Его доза (5 мг втаблетке) достаточно низкая для того, чтобыприменяться при ИБС . Именномедроксипрогестерона ацетат использовалсяв упомянутом выше исследовании PEPI ипродолжает оцениваться в крупныхрандомизированных контролированныхисследованиях. Другим препаратом, вотношении которого нет сведений онегативном метаболическом влиянии,является дидрогестерон ("Дюфастон").Назначая ЗГТ женщинам с ИБС мы сочлидопустимым применение норэтистерона вмнимальных дозах (0,5 мг/сут) в концедлительного (2-3-месячного) курсанепрерывного приема эстрогенов.
У женщин с ИБС иногда возникаетнеобходимость быстрого достиженияантиангинального эффекта, активациифибринолиза, воздействия на агрегациютромбоцитов. Некоторые из этих эффектов,например антиангинальный, ослабляются илиполностью исчезают при присоединении клечению прогестинов, призванных устранитьотрицательное (пролиферативное) действиеэстрогенов на эндометрий. В связи с этим уженщин с ИБС допустимо краткосрочноепроведение "неуравновешенного"прогестинами лечения с применением болеевысоких, чем при обычной заместительнойтерапии, доз эстрогенов.
Таблица 3. Эстрадиол и показателигемостаза в период лечения КЭ (n = 14)
Показатель
До лечения
4 нед
р1
8 нед
р2
12 нед
Р3
Эстрадиол, пмоль/л
45,8 ± 66,9
351 ± 183
< 0,001
397 ± 173
< 0,001
335 ± 163
< 0,001
Фибриноген, г/л
4,60 ± 1,15
4,3 ± 0,95
НД
4,4 ± 1,37
НД
4,15 ± 1,3
НД
Антитромбин III, %
130 ± 19,5
124 ±10,8
НД
118 ± 14
0,035
115 ± 20
0,034
a2-Антиплазмин, %
120 ± 11
116 ± 15
НД
119 ± 17
НД
121 ± 15
НД
Плазминоген, %
104 ± 12,3
118 ± 17
0,001
116 ± 17,6
0,006
119 ± 16
0,002
ИТАП, ЕД/л
7,0 ± 7,5
2,4 ± 4,6
НД
2,6 ± 4,0
НД
3,3 ± 3,4
НД
Агрегация тромбоцитов:
S1, отн. Ед
39,9 ± 16,9
31 ± 13,3
НД
27,4 ± 12,7
0,05
22,4 ± 15
0,01
V1, отн. Ед в 1 мин
18,8 ± 10,2
13,5 ± 5,1
НД
13,1 ± 4,5
НД
12,6 ± 4,4
НД
S2, %
66,7 ± 32,5
63 ± 31,7
НД
61,4 ± 21,8
НД
49 ± 22,1
0,03
V2, % в 1 мин
42,8 ± 20,4
44 ± 30,5
НД
34 ± 14
НД
31,8 ± 22
НД
П р и м е ч а н и е. р2 - Достоверностьразличий между показателями до лечения ичерез 8 нед лечения; S1и S2- степень агрегации тромбоцитов, V1и V2 -скорость агрегации тромбоцитовсоответственно по кривой среднего размераагрегатов и по кривой светопропускания.
В своей работе на начальных этапах у всехженщин без явных противопоказаний к ЗГТ мыиспользовали КЭ ("Премарин") в дозе 1,25мг/сут. Основными задачами исследования наэтом этапе были оценка влияния ибезопасности ЗГТ у женщин с ИБС и изучениеизменений липидного профиля крови инекоторых показателей гемостаза прикраткосрочном (12 нед) применении КЭ в дозе1,25 мг/сут. В дальнейшем у продолжавшихлечение применяли циклическую схему ЗГТ (1цикл - 84 дня) - КЭ в дозе 0,3 - 0,625 мг/сут втечение 73 дней и в сочетании снорэтистерона ацетатом 0,5 мг/сут - 11 дней. Кнастоящему времени лечение получили 27больных с заболеваниями сердца, из них 24 сИБС. Максимальная продолжительностьлечения - более 3 лет. Ниже подробнопредставлены описательная часть ирезультаты первого этапа работы у 18 женщинс ИБС.
Материал и методы. Характеристикаизучаемой группы из 18 женщин в возрасте от 46до 65 лет (средний возраст 57,1 ± 4,9 года)представлена в табл. 1. Средняяпродолжительность периода постменопаузысоставила 90,3 ± 50 мес, у 5 женщин наступлениеменопаузы было вызвано хирургическимвмешательством. У 13 из 18 к началуисследования отмечались различнойвыраженности симптомы климакса (приливы,повышенная потливость, нарушения сна).
Все обследованные страдали ИБС: 9 женщинранее перенесли инфаркт миокарда, у 5 былиэпизоды нестабильной стенокардии сишемическими изменениями на ЭКГ внеболевого приступа, у 4 ишемиядокументирована результатами нагрузочнойпробы. Уровень общего холестеринасыворотки превышал 240 мг/дл у 12 из 18 больных.15 женщин страдали артериальнойгипертензией, у 5 ранее отмечалисьнарушения ритма сердца. 16 из 18 больныхполучали аспирин. Сопутствующееантиангинальное лечение включало убольшинства больных §-блокаторы и/илинитраты. Минимальный период от развитияинфаркта миокарда до начала лечениясоставил 2 мес. Состояние всех женщин кначалу исследования расценивалось какстабильное, в этот период не было нарушенийритма сердца и сердечной недостаточности,требовавших специального лечения.
КЭ на этом этапе назначали амбулаторно ввиде препарата "Премарин" внутрь вдозе 1,25 мг/сут в течение 12 нед. Больныепосещали кардиолога через 4, 8 и 12 нед отпервичного обследования и начала лечения.Во время этих визитов регистрировали ЭКГ,ЭхоКГ, АД, брали кровь для лабораторныхисследований. Все женщины проходилигинекологическое обследование, которое доначала приема препарата включало: осмотр,ультразвуковое исследование молочныхжелез, органов малого таза и при наличиипоказаний (n = 5) - раздельное диагностическоевыскабливание матки с гистологическимисследованием соскобов, гистероскопию,маммографию. Через 5-14 дней после 12 недвмешательства на фоне продолжающегосяприема КЭ повторяли гинекологическоеобследование и всем женщинам с сохраненнойматкой, закончившим исследование (n = 11),производили раздельное диагностическоевыскабливание матки с гистологическимисследованием соскобов и гистероскопию.
Лабораторные показатели. Кровь дляисследований брали утром и не ранее чемчерез 12 ч после последнего приема пищи.Уровень эстрадиола перед началом и через 4, 8и 12 нед лечения определяли в сывороткекрови иммуноферментным методом с помощьюнабора "Астрокард". Содержание общегохолестерина, триглицеридов и холестеринаЛПВП перед началом, через 4 и 12 недельлечения определяли энзиматическим методомна автоанализаторе "Centrifichem-600".Содержание холестерина ЛПНП рассчитывалипо формуле Фридвальда. До начала лечения ичерез 12 нед определяли концентрациюапопротеинов АI и В (апоAI и апоВ)иммунонефелометрическим методом.
Для изучения показателей гемостаза взятиекрови производили с минимальной венознойокклюзией в силиконированный вакутейнер с3,8% раствором цитрата натрия в соотношении9:1. Активность ИТАП измеряли фунциональнымметодом [9], содержание ФГ - рептилазнымметодом [10]. Концентрацию плазминогена, a2-антиплазмина,антитромбина III (АТ) определяли наанализаторе FP-910 фирмы "Labsystems" (Финляндия)с помощью стандартных наборов реактивов.АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитовоценивали на двухканальном анализаторе (НПФ"Биола") с одновременной регистрациейизменения светопропускания [11] и размеровагрегатов [12] в богатой тромбоцитами плазме.Оценили степень и скорость аггрегации,рассчитываемые раздельно для кривойсветопропускания и кривой размераагрегатов.
Во время каждого визита в сыворотке кровиопределяли показатели, характеризующиесостояние углеводного обмена (глюкоза),гепатобилиарной системы (общий белок,билирубин, АсАТ и АлАТ, щелочная фосфатаза),мочевыводящей системы (мочевина, креатинин,калий, натрий) и повреждение мышечной ткани(креатинфосфокиназа).
Досрочно прекратили прием препарата 4больных, все в течение 1-го месяца лечения.Данные лабораторного обследования этихбольных не учитывались при оценкеизменений за период лечения.
Статистическая обработка выполнялась спомощью пакета SPSS/PC+. Сравнение изменений запериод лечения осуществляли используяпарный t-тест. Учитывая небольшое числонаблюдений и высокую вероятностьнеправильного распределения протяженныхпеременных, в некоторых случаяхиспользовали методы непараметрическойстатистики (парный тест Вилкоксона).Статистически значимыми считали различияпри p < 0,05.
Результаты
Прием КЭ приводил к статистическизначимому повышению уровня эстрадиола всыворотке крови уже через 4 нед лечения исохранению повышенного содержания его доконца лечения. За время лечения не былосмертельных исходов, инфарктов миокарда,эпизодов пароксизмальной аритмии исердечной недостаточности. Не требовалосьгоспитализации в связи с ухудшениемтечения ИБС. Причинами досрочногопрекращения приема КЭ были увеличениемассы тела (n = 1), страх возобновленияменструаций (n = 1), одышка и слабость (n = 1) иострые боли в низу живота (n = 1). В последнемслучае по данным ультразвуковогоисследования подозревался тромбоз венмалого таза и проводилось лечениеантикоагулянтами. У 1 больной отмеченыповторные эпизоды болей в правомподреберье, расцененные как проявленияхолецистита (без камней, не сопровождалсяповышением уровня билирубина, активноститрансаминаз и щелочной фосфатазы, излеченконсервативно). У 2 больных, страдавшихранее хроническим гастритом, отмечалисьболи в эпигастрии, из-за которых больныесамостоятельно прекратили прием аспирина.Необходимости в отмене КЭ в этих случаях небыло. Других обострений хроническихзаболеваний не зарегистрировано.
Влияние на липиды крови (табл. 2). Через 12 недприема КЭ у 14 женщин, закончивших лечение,отмечено статистически значимое снижениесодержания (на уровне средних значений)общего холестерина, холестерина ЛПНП и апоВ,составившее соответственно 14,6, 25,7 и 21%.Снижение уровня общего холестерина ихолестерина ЛПНП уже в первые 4 нед былодостоверным. При оценке измененийсодержания триглицеридов отмеченаотчетливая тенденция к повышению среднегозначения, которая на всех этапах лечения неимела статистической значимости, и среднийуровень триглицеридов к окончанию леченияне превышал 200 мг/дл. Тем не менее числобольных, у которых содержаниетриглицеридов превышало 200мг%, за времявмешательства утроилось (в начале лечения -2, через 12 нед - 6). Средний уровеньхолестерина ЛПВП в первые 4 нед леченияпрактически не изменился, а к 12-й неделеабсолютный прирост среднего значениясоставил 4,6 мг/дл (т.е. около 10,5%) и увеличениеэто было близко к статистически значимому (p= 0,052).
Изменения показателей гемостаза (табл. 3).Средний уровень ФГ исходно был выше нормы (4г/л). В дальнейшем отмечена тенденция кснижению среднего содержания ФГ, котороедостигло минимума через 12 нед - 4,15±1,3 г/л. Этоснижение не было статистически значимым (p =0,35). На уровне индивидуальных значений неотмечено снижения содержания ФГ ниже 2 г/л, аминимальное значение составило 2,63 г/л (зарегистрированочерез 12 нед лечения). Максимальное среднеезначение АТ определено при первичномобследовании. Тенденция к уменьшению этогопоказателя, наметившаяся через 4 недлечения (исходно 130%, через 4 нед - 124%; p = 0,28),при последующих определениях уровня АТвылилась в достоверное снижение среднегозначения до 118% к 8-й неделе лечения (p = 0,035) идо 115% к 12-й неделе (p = 0,034). Незарегистрировано значений этогопоказателя ниже условной нормы (80%). Среднийуровень плазминогена отчетливо повысилсяуже к 4-й неделе лечения и продолжалувеличиваться, достигнув максимальногозначения к 12-й неделе наблюдения. Различиямежду исходным содержанием плазминогена иего содержанием на всех этапах лечения былистатистически значимыми. Еще одинпоказатель системы фибринолиза, уровень a2-антиплазмина,в период вмешательства изменялсянезначительно (см. табл. 3). Активность ИТАПпри первичном обследовании у 3 из 14 женщинравнялась нулю, через 4 нед число такихженщин увеличилось до 8. Среднее значениеэтого показателя снизилось более чем втрое(с 7,0 до 2,4 ЕД/л). Однако из-за большогоразброса (от 0 до 10,8 ЕД/л исходно и от 0 до 16,9ЕД/л через 4 нед) и высокой частоты нулевыхиндивидуальных показателей ИТАПстатистически значимых изменений на уровнесредних значений не отмечено (p = 0,06). Вдальнейшем (8-я и 12-я недели лечения) среднеезначение активности ИТАП несколькоповысилось (см. табл. 3), хотя и не достиглоисходно зарегистрированного уровня. Через 8и 12 нед лечения число индивидуальныхнулевых значений составило соответственно8 и 5. Ни на одном из этапов лечения незарегистрировано статистически значимыхизменений активности ИТАП, в том числе и прирасчетах с помощью методовнепараметрической статистики. В периодлечения отмечено снижение средних значенийстепени и скорости АДФ-индуцированнойагрегации тромбоцитов. Статистическизначимо изменилась только степеньагрегации тромбоцитов: зарегистрированыпочти двукратная разница по этомупоказателю (40 отн.ед. исходно и 22,4 отн.ед. к 12-йнеделе лечения; p = 0,01), оцениваемому покривой среднего размера агрегатов и менеезаметное, но также достоверное снижениестепени агрегации (с 66,7% исходно до 49% к 12-йнеделе; p = 0,03) при оценке по кривойсветопропускания. Снижение среднихзначений скорости агрегации в периодлечения (с 18,8 отн.ед. в 1 мин до 12 - 13 отн.ед. в 1мин для кривой среднего размера агрегатов ис 42,8% в 1 мин до 31,8% в 1 мин для кривойсветопропускания) не было достоверным.
Органы репродукции. При первичномгинекологическом обследовании у 3 женщинвыявлена мастопатия. При УЗИ органов малоготаза отклонения от нормы выявлены у 6 из 18обследованных (не считая отсутствия матки у5 женщин с "хирургической" менопаузой):у 4 выявлено утолщение эндометрия (более 4 мм),у 1 - миома матки (6 нед) и у 1 - сочетание миомыматки (6 - 7 нед) с утолщением эндометрия. Увсех 5 женщин с измененным М-эхо выполненыраздельное диагностическое выскабливаниематки с гистологическим исследованиемсоскобов и гистероскопия. Пригистологическом исследовании соскобоввыявлены: железисто-кистозная гиперплазияэндометрия (n = 2), обрывки желез эндометрия (n= 1) и атрофия эндометрия (n = 2). За периодлечения кровяные выделения из половыхпутей отмечались у 7 женщин. Все больныеотметили разной степени выраженностиувеличение молочных желез, 8 - неприятныеощущения в нижней трети живота, в основномна 2 - 3-й неделе лечения.
При повторном обследовании после 12 недлечения КЭ (n = 14) у 3 больных с удаленнойматкой изменений не произошло, у 11 ссохраненной маткой отмечено утолщениеэндометрия до 0,4-1,9 см. Не отмеченоувеличения степени мастопатии и ростаисходно выявленных миом матки, а такженовых случаев мастопатии и миомы.Результаты гистологического исследованиясоскобов при повторном обследовании (n = 11):железисто-кистозная гиперплазия (n = 7), полипэндометрия (n = 2) и обрывки желез эндометрия(n = 2). Ни в одном случае гиперплазииэндометрия не выявлено признаков атипии.
Обсуждение
Применение КЭ в дозе 1,25 мг/сут в течение 4нед привело к статистически значимомуповышению уровня эстрадиола с сохранениемдостигнутого среднего содержания к 8-й и 12-йнеделям лечения. Изменение уровняэстрадиола в группе больных с высокойвстречаемостью гиперлипидемии иповышенным средним содержанием общегохолестерина и холестерина ЛПНПсопровождалось изменениями липидов крови,сходными (по направлению и выраженности) сописываемыми при применении эстрогенов [13,14]. Один из серьезных недостатковэстрогенов - способность повышать уровеньтриглицеридов - в нашем исследованииотмечен лишь в виде тенденции, не имевшейстатистической значимости. Среди возможныхпричин "незначительного" повышенияуровня триглицеридов - короткий срокприменения КЭ. Результаты наиболеекрупного рандомизированного исследованияэффектов ЗГТ показывают, что значительноеповышение содержания триглицеридов (на 20 -25% от исходного) при применении КЭ отстаетпо времени от других изменений липидногопрофиля крови и отчетливо проявляется нечерез 6 - 12 мес лечения (когда, как правило,отмечаются изменения содержанияхолестерина), а через 2 года [8]. При оценкеизменений липидного профиля крови в данномисследовании следует отметить, что за 12-недельныйпериод применения КЭ в дозе 1,25 мг не удалосьдобиться статистически значимогоповышения уровня холестерина ЛПВП, а вдостоверном снижении содержания общегохолестерина и атерогенных показателей (холестеринЛПНП, апоВ) не исключена роль не тольковмешательства, но и соблюдения диетическихрекомендаций, без которых процесс отборабольных в исследование и получениесогласия на участие в нем (учитывая наличиеу всех больных ИБС и у большинства больныхгиперхолестеринемиии) были бы неэтичны.Некоторые результаты исследований,выполненных у женщин в постменопаузе,позволяют связать выявленные намиизменения атерогенных липидов не только сдиетой, но и с действием КЭ. Близкие повыраженности изменения уровня холестеринаЛПНП (снижение на 28% после 3 мес лечения)отмечены у 14 женщин, получавших ципрофибрат- активное гиполипидемическое средство сдоказанной эффективностью [15]. Соблюдениедиеты в течение 16 нед в другом исследованииу женщин перименопаузального периодаприводило к достоверному, но оченьнебольшому изменению уровня холестеринаЛПНП - на 5,4% [16].
Отсутствие группы сравнения не позволяетсерьезно анализировать клиническоетечение заболевания. Важно, что явногоухудшения состояния больных и течения ИБС впериод лечения не отмечено. Ни в одном изчетырех случаев отмены КЭ это не былосвязано с ухудшением течения ИБС.
В течение многих лет с применением женскихполовых гормонов связываютнеблагоприятные изменения в системесвертывания крови, повышение вероятностивенозных тромбозов, из-за которыхназначение гормонов больным с ИБС и другимизаболеваниями сердца считалосьнецелесообразным. Полагают, что этиопасения касаются в основном случаевприменения гормонов с контрацептивнойцелью, когда дозы эстрогенов в несколькораз превышают применяемые длязаместительной терапии. Показано, чтоэстрогены в подобных (заместительных) дозахпрактически не влияют на показателисвертывающей системы крови и могутспособствовать повышению еефибринолитической активности [17].
В крупнейшем рандомизированномисследовании по оценке влияния ЗГТ неподтвердилась продемонстрированная вболее ранних исследованиях способностьэстрогенов снижать уровень ФГ [8]. В нашейработе, судя по анализируемым показателям,не отмечено явных "прокоагулянтных"сдвигов в системе гемостаза, в том числе ипри оценке изменений уровня ФГ. Впрочем, неисключено, что статистически значимоеснижение АТ к 8-й и 12-й неделям леченияотражает "ослабление антикоагулянтногопотенциала" крови под влиянием КЭ. На этокосвенно указывает эпизод тромбозаглубоких вен малого таза у одной из больныхв нашем исследовании, развившийся черезнесколько дней после начала приема КЭ.Изменения показателей фибринолиза, аименно явное повышение среднего значенияплазминогена, явная тенденция к снижениюактивности ИТАП и отсутствие заметныхсдвигов в содержании одного из ингибиторовфибринолиза, a2-антиплазмина,можно охарактеризовать как "профибринолитические".Существует несколько предположений,объясняющих такие изменения. Возможнопрямое влияние эстрогенов на эндотелий,которому отводится "ключевая" роль врегуляции фибринолиза. Еще один вероятныймеханизм активации фибринолиза - изменениесинтеза некоторых его факторов в печени подвлиянием эстрогенов. Кроме того, измененияфибринолиза и гемостаза в целом могут бытьсвязаны с улучшением показателей липидногообмена. Последнее наиболее приемлемо дляобъяснения выявленных нами измененийпоказателей агрегации тромбоцитов,указывающих на снижение их агрегационнойспособности. Выполняя исследование сподобным замыслом, невозможно былоуклониться от оценки онкологическойбезопасности высоких доз КЭ. Существуетсвязь между применением "неуравновешенных"прогестинами эстрогенов и риском развитиярака эндометрия. В нашем исследовании поокончании первого этапа обязательным былогистологическое исследование препаратовэндометрия. Лечение проводили в группебольных с исходно высокой встречаемостьюпролиферативных процессов органоврепродукции. Повышение уровня эстрадиолазакономерно приводило к росту эндометрия, взначительном числе случаев его железистойгиперплазии. Принципиально важно, что дажепри непрерывном применении достаточновысокой дозы ни в одном случае гиперплазиине выявлено признаков атипии. Высокаячастота железистой гиперплазии эндометрия,отмеченная даже после краткосрочногоприменения КЭ, указывает на необходимостьтщательного гинекологическогообследования и наблюдения больных сзаболеваниями сердца при включении вкомплекс лечебных и профилактическихмероприятий ЗТЭ. В данной работепредварительный анализ результатовдальнейшего наблюдения за женщинами,продолжавшими ЗГТ по вышеописаннойциклической схеме, показал возможностьоказания достаточного (при оценке толщиныэндометрия по данным УЗИ)антипролиферативного действия наэндометрий с помощью малой дозы (0,5 мг/сут втечение 11 дней) норэтистерона, назначаемогов конце сравнительно длительного (72 - 150 дней)непрерывного применения КЭ в дозе 0,3 - 0,625 мг/сут.
Заключение
У женщин в периоде постменопаузы с ИБСприем КЭ в дозе 1,25 мг в течение 12 недельсопровождается благоприятными изменениямилипидного профиля (снижением уровня общегохолестерина, холестерина ЛПНП), а такжеулучшением показателей фибринолиза иагрегации тромбоцитов. При этом имеетместо повышение риска развитияпролиферативных процессов в эндометрии.Нельзя не сказать, что все существующиедоказательства необходимости примененияЗГТ или ЗТЭ при ИБС и для первичной еепрофилактики не считаются убедительными иоднозначными, так как все они были полученыв эпидемиологических илинерандомизированных, неконтролированныхисследованиях. Несмотря на это вофициальном документе - руководствеАмериканской ассоциации сердца поуменьшению риска у больных коронарнойболезнью сердца и другими сосудистымизаболеваниями (1995) - сказано: "Рассмотритевозможность заместительного примененияэстрогенов у каждой женщины в менопаузе.Индивидуализируйте рекомендации взависимости от риска других нарушенийздоровья" [18]. 1998 год может статьрешающим для окончательного определенияместа ЗГТ в лечении ИБС: в августе этогогода ожидаются результаты крупногорандомизированного плацебо-контролированногоисследования HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study),в котором оценивается влияние 5-летней ЗГТна "твердые конечные точки" (смертность,развитие инфаркта миокарда). Результатыэтого исследования, как положительные, таки отрицательные, можно будет отнести толькок применяемой в нем форме ЗГТ, т.е. ксочетанию КЭ в дозе 0,625 мг/сут смедроксипрогестерона ацетатом в дозе 2,5 мг/сут.
Литература:
1. Eaker ED, Chesebro JH, Sacks FM. Cardiovascular disease in women.Circulation 1993;88:1999-2009.
2. Gorodeski GI. Impact of the menopause on the epidemiology and risk factors ofcoronary artery heart disease in women. Exp Gerontol 1994;29:357-75.
3. Sullivan JM, Zwaag VR, Hughes JP, et al. Estrogen replacement and coronaryheart disease: effect on survival in postmenopausal women. Arch Intern Med1990;150:2557-62.
4. Sullivan JM, El-Zeky F, Zwaag RV, Ramanathan K.B. Estrogen replacementtherapy after coronary artery bypass surgery: effect on survival (abstract).JACC 1994;Special issue:7A.
5. Abu-Halawa S, Stokes MJ, Lynn P, Jones L, Ketha S, Kirkeeide R, Anderson V.Estrogen replacement therapy reduces recurrent clinical events after coronaryangioplasty in postmenopausal women (abstract). Circulation1994;90(Suppl.I):1-22.
6. Rosano GMC, Sarrel PM, Poole-Wilson PA, Collins P. Beneficial effect ofoestrogen on exercise induced myocardial ischemia in women with coronary arterydisease. Lancet 1993;342:133-6.
7. Benzer W, Schurz AR, Drexel H. The effect of sublingual oestrogenadministration on coronary blood flow in post-menopausal women with coronaryartery disease (abstract). Eur Heart J 1995;16(Abstr.suppl.):387.
8. The Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen orestrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausalwomen. JAMA 1995;273:199-208.
9. Chandler WL, Loo SC, Nguen SV, et al. Standartization of methods formeasuring plasminogen activator inhibitor activity in human plasma. Clin Chem1989;35:787-93.
10. Becker U, Bortl K, Wahlefeld AN. A Functional photometric assay for plasmafibrinogen. Thromb Res 1984;35:475-84.
11. Born GVR. Quantative investigation into the aggregation of blood platelets.J Physiol (Lond) 1962;67-8.
12. Gabbasov ZA, Popov EG, Gavrilov IY, Posin EY. Platelet aggregation: the useof optical density fluctuation to study microaggregate formation in plateletsuspension. Thromb Res 1989;54(3):215-23.
13. Knopp RH, Zhu XD, Bonet B. Effects of estrogens on lipoprotein metabolismand cardiovascular disease in women. Atherosclerosis 1994;110(Suppl.):S83-S91.
14. Samaan SA, Crawford MH. Estrogen and cardiovascular function aftermenopause. JACC1995;26(1465):1403-10.
15. Сусеков А.В.,Творогова М.Г., Титов В.Н., Арабидзе Г.Г,Кухарчук В.В. Ципрофибрат при лечениигиперлипопротеидемии 2А типа у женщин впостменопаузе. Кардиология. - 1997. - Ь 11. - С.27-30.
16. Перова Н.В., Еганян Р.А., Ковалева М.А.,Измайлова О.В., Миронова О.П., Калинина А.М.Возможности коррекции умереннойгиперхолестеринемии у женщинперименопаузального периодагиполипидемической диетой и растительнымсорбентом холестерина. В книге "Проблемыэндокринологии в акушерстве и гинекологии.Материалы II съезда Российской ассоциацииакушеров и гинекологов." М., 1997. - С. 262-263.
17. Winkler UH. Menopause, hormone replacement therapy and cardiovasculardisease - a review of hemostaseological findings. Fibrinolysis 1992;6:5-10.
18. American Heart Association.Guide to comprehensive risk reduction for patients with coronary and othervascular disease. JACC 1995;26:293.
Опубликовано с разрешенияадминистрации РусскогоМедицинского Журнала.
Акушерство
Cтраница : Главная | Медицинские статьи | Акушерство | Заместительная гормонотерапия при ишемической болезни сердца 
