Тиотропиум бромид: новые возможности в лечении хронической обструктивной болезни легких
Профессор А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний бронхолегочной системы, которое, особенно в отсутствие адекватного лечения, обусловливает тяжелую инвалидизацию и преждевременную смерть [1,2].
ХОБЛ заболевание, характеризующееся прогрессирующей бронхиальной обструкцией, обратимой лишь частично. Патофизиологической основой нарушений бронхиальной проходимости является воспалительный ｫответｻ легких на ингаляционную экспозицию повреждающих частиц или газов [3].
У предрасположенных лиц вследствие длительной ингаляционной экспозиции ирритантов (компоненты табачного дыма, диоксиды серы, азота, озон и др.) происходит развитие последовательных и тесно взаимосвязанных между собой патологических процессов в стенке бронхов (гиперплазия слизеообразующих элементов, нарушения реологии бронхиального секрета) и в легочной ткани (эластолитическая деструкция), приводящих к формированию хронического бронхита и эмфиземы легких основных составляющих ХОБЛ. При этом целесообразно выделять необратимую и обратимую бронхиальную обструкцию, прогнозируя тем самым возможности и ограничения доступной медикаментозной терапии этого заболевания.
Необратимый (ｫэмфизематозныйｻ) компонент бронхиальной обструкции обусловлен развитием и прогрессированием эмфиземы легких и т.н. болезни мелких бронхов (снижение эластической тяги легочной ткани вследствие неравномерной преимущественно центриацинарной эмфиземы, ранний экспираторный коллапс, деформация и сужение мелких бронхов). Очевидно, что данные структурные изменения не могут быть точкой приложения бронхолитических и/или противовоспалительных лекарственных средств.
Обратимый (ｫбронхитическийｻ) компонент бронхиальной обструкции представлен воспалительным отеком слизистой дыхательных путей, аккумуляцией клеток воспаления, слизи и плазмы в просвете бронхов, спазмом гладкой мускулатуры. При этом отек слизистой оболочки дыхательных путей, гиперплазия подслизистых желез и бокаловидных клеток, гиперпродукция слизи, объединенные термином ｫвоспалительное ремоделирование стенки бронхаｻ, контролируются парасимпатическим отделом вегетативной нервной системы, тонус которой при этом заболевании закономерно повышен [4]. А поскольку холинергическая иннервация является доминирующим нейрогенным механизмом бронхоконстрикции, то, очевидно, антихолинергические препараты следует рассматривать, как приоритетное направление бронхолитической терапии ХОБЛ [5].
Парасимпатическая нервная система играет важнейшую роль в развитии бронхоконстрикции у человека [6]. Холинергические преганглионарные волокна берут свое начало от nucleus ambiguus и дорзальных моторных ядер в стволе головного мозга и в составе блуждающего нерва доходят до периферических парасимпатических ганглиев, локализующихся в стенке бронхов, а далее короткие постганглионарные волокна достигают гладкомышечных клеток бронхов и подслизистых желез. Стимуляция n.vagus, в частности, воспалительными медиаторами (брадикинин) приводит к высвобождению ацетилхолина, который активирует мускариновые рецепторы гладкомышечных клеток, подслизистых желез и бокаловидных клеток воздухоносных путей, вызывая бронхоконстрикцию и гиперсекрецию слизи. Холинергическая иннервация наиболее распространена на уровне крупных бронхов и в меньшей степени на уровне периферических бронхов.
В настоящее время с помощью ауторадиографии установлены несколько подтипов человеческих мускариновых рецепторов, их локализация и основные физиологические функции (рис. 1) [6].
Рис. 1. Мускариновые рецепторы в дыхательных путях [5]
М1–рецепторы локализуются в парасимпатических ганглиях и контролируют процесс нейротрансмиссии через них. На окончаниях постганглионарных нервных волокон располагаются М2–рецепторы, которые действуют как ауторецепторы и ингибируют высвобождение ацетилхолина, а также могут противодействовать бронхолитическому эффекту b2–агонистов. Фармакологическая блокада М2–рецепторов приводит к высвобождению ацетилхолина и тем самым к развитию бронхоконстрикции. Стимуляция М3–рецепторов вызывает сокращение гладкомышечных клеток, гиперсекрецию подслизистых желез и бокаловидных клеток, отек слизистой бронхов. М4 и М5–рецепторы в бронхолегочной системе человека не обнаружены.
Наибольшее представительство мускариновых рецепторов преимущественно М3рецепторов (64%) и М1рецепторов (36%) отмечено в крупных и средних бронхах [7].
Физиологический парасимпатический тонус обеспечивает определенный базальный бронхомоторный тонус, который может быть устранен назначением атропина или, напротив, усилен назначением ингибиторов ацетилхолинэстеразы. У больных ХОБЛ отмечается известная вариабельность бронхиальной проходимости с минимальными ее изменениями в ночные и предутренние часы [4].
Краеугольным камнем в лечении больных ХОБЛ является назначение ингаляционных бронхолитических препаратов. Предпочтительность ингаляционного пути введения лекарственных средств объясняется возможностью непосредственной доставки препаратов к органумишени, более быстрым достижением лечебного эффекта, минимальными числом и выраженностью нежелательных системных явлений. В терапии ХОБЛ могут применяться b2агонисты, антихолинергические препараты или их комбинации. Выбор между отдельными направлениями бронхолитической терапии в каждом конкретном случае, очевидно, должен основываться на индивидуальном ｫответеｻ при проведении бронхолитического теста. В то же время Мхолинолитики признаны препаратами выбора в связи с тем, что парасимпатикотония является ведущим обратимым механизмом бронхиальной обструкции при этом заболевании.
Бронхолитическая терапия может назначаться ｫпо требованиюｻ или на регулярной основе. Но поскольку основными целями лечения больных ХОБЛ являются снижение темпов прогрессирования диффузного воспаления, ведущего к нарастанию бронхиальной обструкции, развитию и усугублению дыхательной недостаточности, уменьшение частоты и продолжительности обострений, улучшение качества жизни, то, очевидно, приоритет имеет длительное и регулярное лечение.
Антихолинергические препараты (или Мхолинолитики), являющиеся конкурентными антагонистами ацетилхолина, блокируют мускариновые рецепторы и тем самым устраняют эффекты парасимпатикотонии на постсинаптические рецепторы гладкой мускулатуры и слизеобразующие элементы бронхов. Применяемые в настоящее время ингаляционные антихолинергические препараты относятся к четвертичным аммониевым производным, и наиболее широко распространен из них ипратропиум бромид (ИБ). Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, кардиотоксического действия. Чувствительность Мхолинорецепторов с возрастом не уменьшается, что особенно важно в лечении больных ХОБЛ, так как это заболевание характерно для лиц старших возрастных групп. Существующие рекомендации предлагают применять ИБ ｫ...так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациентуｻ [8].
Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропиум бромид (ТБ), также относящийся к четвертичным аммониевым производным [9]. ТБ взаимодействует со всеми типами мускариновых рецепторов. Однако при исследовании in vitro (на изолированных легких морской свинки и дыхательных путях человека) было показано, что ТБ диссоциирует с М1 и М3рецепторами в 100 раз медленнее, чем ИБ, и, напротив, очень быстро с М2рецепторами (табл. 1). Это обстоятельство определяет уникальную кинетическую селективность лекарственного средства в отношении М3 и М1рецепторов и минимальное взаимодействие с М2рецепторами. Медленная же диссоциация ТБ с М3рецепторами гладкомышечных клеток и слизеобразующих элементов дыхательных путей объясняет значительную продолжительность действия препарата, дающую возможность его однократного применения в сутки. Продолжительность бронхолитического действия является дозозависимой и, например, при ингаляции 40 мкг лекарственного средства достигает 48 часов [912]. Было установлено также, что холиноблокирующее действие ТБ примерно в 10 раз превосходит таковое ИБ [9].
Проведенные исследования продемонстрировали минимальную системную абсорбцию ТБ, что предполагает высокую безопасность и незначительные нежелательные эффекты препарата при его длительном назначении.
К настоящему времени проведены многочисленные контролируемые клинические исследования по оценке эффективности и безопасности ТБ у больных ХОБЛ в сравнении с плацебо и ИБ. При этом стандартизованные критерии включения больных были следующими: ХОБЛ средней степени тяжести с возможностью ведения пациентов в амбулаторных условиях; возраст старше 40 лет; соответствующие показатели бронхиальной проходимости объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) и форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ): 30% 90%) продемонстрировали более 85% больных, причем она оказалась выше у мужчин, лиц моложе 65 лет и больных с низкими значениями ОФВ1 (< 1 л) [26]. Для сравнения в ранее проведенном исследовании Lung Health Study (1995) [27] удовлетворительную и хорошую комплаентность демонстрировали лишь 60% больных ХОБЛ.
Заключая симпозиум, проходивший в рамках Всемирного конгресса пульмонологов (Флоренция, 2000 г.) и посвященный окончанию длительных сравнительных исследований по применению ТБ у больных ХОБЛ, профессор P.Jones сказал: ｫНет сомнений в том, что тиотропиум бромид шаг вперед в лечении ХОБЛ... И сегодня уже необходимо представлять ХОБЛ, как потенциально курабельное заболеваниеｻ [23].
Ведущим направлением плановой длительной терапии ХОБЛ является назначение ингаляционных антихолинергических препаратов или Мхолинолитиков (ипратропиум бромид ИБ). К числу наиболее перспективных представителей нового поколения антихолинергических препаратов относится тиотропиум бромид (ТБ). Медленная диссоциация ТБ с М3 или постсинаптическими холинорецепторами гладкомышечных клеток и слизеобразующих элементов дыхательных путей объясняет возможность эффективного использования препарата 1 раз в сутки по сравнению с необходимостью 34кратного применения ИБ. При этом холиноблокирующее действие ТБ примерно в 10 раз превосходит таковое ИБ. ТБ назначается в дозе 18 мкг/сутки однократно в форме дозированного порошкового ингалятора.
В ходе многочисленных контролируемых клинических исследований по оценке эффективности и безопасности ТБ при его 12месячном приеме подтверждено достоверное превосходство препарата в сравнении с плацебо и ИБ во влиянии на показатели бронхиальной проходимости, ｫситуационнуюｻ потребность в короткодействующих бронхолитиках, выраженность одышки, частоту и тяжесть обострений заболевания, показатели качества жизни. Принципиально важным является свойство ТБ замедлять темпы прогрессирующего падения показателей бронхиальной проходимости.
Однократный прием ТБ в сутки в сочетании с хорошим эффектом и привлекательным профилем безопасности объясняют высокую комплаентность (более 90%), продемонстрированную абсолютным большинством больных ХОБЛ при длительном назначении препарата.
Литература:
1. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа, М., 1999г.
2. BTS Guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997;52 (suppl.5)
3. Global initiative on chronic Obstructive Lung Disease http://www/goldcopd.com
4. Barnes P. Tiotropium bromide: a new longacting anticholinergic bronchodilator. In:Barnes P., Buist A.S., editors. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and chronic asthma. Macclesfied Cheshire, UK: GardinerCaldwell Communications Limited; 1997. p.126136.
5. Barnes P. Muscarinic receptor subtypes in airways. Life Sci 1993; 52: 521527.
6. Gross N.J., Skorodin M.S. Anticholinergic antimuscarinic bronchodilators. Am Rev Respir Dis 1984;129: 856870.
7. Mak J.C., Barnes P. Autoradiographic visualisation of muscarinic receptor subtypes in human and guinea pig lung. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 15591568.
8. Standarts for the diagnosis and care of patient with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77121.
9. Barnes P. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000;117: S6369.
10. Disse B., Reichl R., Speck G., Traunecker W., Ludvig Rominger K.L., Hammer R. Ba 679 BR, a novel long acting anticholinergic bronchodilator Life Sci 1993; 52(56): 537544.
11. Maesen F.P., Smeets J.J., Costongs M.A., Wald F.D., Cornelissen P.J. Ba 679BR, a new longacting antimuscarinic bronchodilator: a pilot doseescalation study in COPD. Eur Respir J 1993; 6:10311036.
12. Maesen F.P., Smeets J.J., Siedsens T.J., Cornelissen P.J. Tiotropium bromide, a new longacting antimuscarinic bronchodilator: a pharmacodinamic study in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Dutch Study Group. Eur Respir J 1995; 8: 15061513.
13. Littner M.R., Auerbach D., Campbell S., Dunn L., Friedman M., Illowite J.S. et al. The bronchodilator effects of tiotropium in stable COPD. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: A282.
14. Littner M.R., Illowite J.S., Tashkin D.P., Friedman M., Serby C.W., Menjoge S.S., Witek TJ. Longacting bronchodilation with oncedaily dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:11361142.
15. Jones P.W., Quirk F.N., Bareystock C.M., Littejohns P. A selfcomplete measure for chronic airflow limitation the St Georges Respiratory Questionary. Am Rev Respir Dis 1992; 145:13211327.
16. San Pedro G., Ellias D.J., Serby C.W., Witek T.J. Tiotropium (Spiriva): 1year bronchodilator efficiacy established with oncedaily dosing in COPD patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(3): A749.
17. Mahler D.A., Montner P., Brazinsky S.A., Goodwin B., Menioge S.S., Witek T.J. Tiotropium (Spiriva): a new longacting anticholinergic bronchodilator improves dispnea in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A892.
18. ZuWallck R., Jones P.W., Kotch A., Goodwin B., Menioge S.S., Serby C.W. Tiotropium (Spiriva) improves health status in patient with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:A892.
19. Casaburi R., Mahler D.A., Jones P.W., Serby C.W., Menioge S.S., Witek T.J. Tiotropium improves lung function, dyspnea and quality of life in patients with COPD. Presented (oral) at the Annual Meeting of the American College of Chest Physicians (ACCP), San Francisco, USA, 2226 October 2000 (Chest 2000).
20. Wincken W., van Noord J.A., Greefhorst A.P.M., Bantje Th., Korducki L., Moonen D. et al. (Belgian/Dutch Study Group). Superior bronchodilator effects of tiotropium (TIO) vs ipratropium bromide (IB) in patients with COPD over 1year clinical trial. Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 Septemder 2000. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31):55s.
21. Van Noord J.A., Bantje Th., Eland M.E., Korducki L., Cornelissen P.J.G. (Belgian/Dutch Study Group). A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55:289294.
22. Greefhorst A.P.M., Wincken W., van Noord J.A., Korducki L., Moonen D., Cornelissen P.J.G. (Belgian/Dutch Study Group). Improvement in perceived dyspnea in COPD patients receiving tiotropium vs ipratropium bromide (Atrovent). Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 September 2000. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31):54s
23. Jones P. Personal communication. 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 September 2000. www.medscape.com/ConferenceSearchAlll.ctm/
24. Cremers J.P.H.M., Wincken W., van Noord J.A., Bantje Th., Korducki L., Moonen D., Cornelissen P.J.G. (Belgian/Dutch Study Group). Tiotropium (TIO) reduces the incidemce of COPD exacerbations compared to ipratropium (IB). Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 September 2000. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31):54s
25. van Noord J .A., Jones P.W., Wincken W., Greefhorst A.P.M., Moonen D., Korducki L., Cornelissen P.J.G. (Belgian/Dutch Study Group). Tiotropium (TIO): improved quality of life compared with ipratropium (IB). Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August 3 September 2000. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31):54s
26. Kesten S., Flanders J., Serby C.W., Witek T.J.Compliance with tiotropium a oncedaily dry powder inhaled bronchodilator in 1year COPD trials. Presented at the 10th European Respiratory Society Annual Conference (ERS), Florence, Italy, 30 August3 September 2000. Chest 2000.
27. Rand C.S., Nides M., Cowles M.K., Wise R.A., Connett J. Longterm metereddose inhaler adherence in a clinical trial: The Lung Health Study Research Group. Am J Respir Crit Care Med; 152: 580588.
Пульмонология
Cтраница : Тиотропиум бромид: новые возможности в лечении хронической обструктивной болезни легких 
