Этиология криптогенного фиброзирующего альвеолита
R. Hubbard, S. Lewis, K. Richards, I. Johnson, J.Britton
Д-р R. Hubbard, д-р S. Lewis, д-р К. Richards, д-р 1. Johnson, д-р J. Britton, University of Nottingham, Division of Respiratory Medicine, City Hospital and Queens Respiratory Unit, Queens Medical Centre, Великобритания
Краткое содержание
Предпосылки. Ранее мы уже предположили, что криптогенный фиброзирующий альвеолит (КФА) может быть вызван профессиональными воздействиями, в частности контактом с металлической или древесной пылью. Мы проверили эту гипотезу в ходе исследования, выполненного методом контроль случай с участием пациентов с КФА.
Методы. Мы изучили занятость в течение жизни посредством опросников, разосланных 218 больным КФА и 569 пациентам контрольной группы, подобранным по полу, возрасту и месту проживания (округ Трент, Великобритания). Информация была затем проверена посредством интервью по телефону (165 больных и 408 пациентов контрольной группы). У всех больных и у пациентов контрольной группы (по одному на каждого больного) в сыворотке определяли уровень lgE, ревматоидного фактора и антинуклеарных антител, выполняли кожные тесты на обычные аллергены.
Результаты. Относительный риск (ОР) КФА с поправкой на курение был значимо повышен у пациентов, сообщивших в вопросниках о контактах с металлической (ОР 1,68; 95% интервал достоверности ИД -от 1,07 до 2,65; р = 0,024) или древесной пылью (ОР 1,71; 95% ИД 1,01 -2,92; p= 0,048). Такие же результаты были получены посредством интервью по телефону. Значимый эффект был обнаружен при воздействии как металлической, так и древесной пыли. КФА был также связан с наличием ревматоидного фактора и антинуклеарных антител, но не с положительным кожным тестом и повышенным уровнем lgE в сыворотке. Не было обнаружено признаков взаимодействия ревматоидного фактора, антинуклеарных антител, положительного кожного теста или концентрации lgE и контактирования с металлической или древесной пылью. Комбинированная этиологическая фракция, относимая на счет контакта с металлической или древесной пылью, составила порядка 20%.
Интерпретация. Профессиональный контакт с металлической или древесной пылью является независимым фактором риска КФА. Избегание или этих контактов может позволить предупредить развитие заболевания.
Введение
Криптогенный фиброзирующий альвеолит (КФА) заболевание интерстициальной ткани легких, поражающее до 20 из 100 000 взрослых [1]. Заболевание характеризуется прогрессирующим диспноэ, сухим кашлем, инспираторными потрескиваниями при аускультации грудной клетки и ограничением функции легких. КФА чаще страдают мужчины, чем женщины, и пожилые чаще, чем молодые [1]. Медианная продолжительность выживания после постановки диагноза составляет около 5 лет [2]. Причины до сих пор неизвестны.
Мы уже показали ранее, что смертность от КФА в Великобритании имеет тенденцию к повышению в районах с традиционно высоким уровнем занятости в обрабатывающей промышленности [3]. Мы представили первичные свидетельства того, что профессиональный контакт с металлической или древесной пылью может быть причиной КФА [4], и предположили, что атопия является фактором риска развития этого заболевания [4, 5]. Мы проверили эту гипотезу в ходе исследования, выполненного методом контроль - случай и специально разработанного для того, чтобы выяснить роль профессиональных контактов с металлической, древесной и другой пылью как фактора риска КФА, а также установить, влияют ли атопия, курение сигарет и аутоиммунный статус на восприимчивость к профессиональным факторам, вызывающим КФА.
Пациенты и методы
Больные и пациенты контрольной группы
Мы выявили все потенциальные случаи КФА в 4 базовых больницах и 5 районных больницах общего профиля (общее число проживающих на обслуживаемых ими территориях около 3,5 млн человек) округа Трент в период с октября 1992 г. по март 1994 г. посредством регулярной проверки результатов исследования функции легких, локальных диагностических регистров и данных о госпитализированных.
Были проверены клинические записи о каждом потенциальном случае. Случай КФА определяли на основании результатов гистологического исследования образцов, полученных с помощью открытой биопсии легких, или по следующим диагностическим критериям: базальные инспираторные пульмональные хрипы; билатеральное затемнение интерстициальной легочной ткани на рентгенограмме грудной клетки; отсутствие в анамнезе документированных данных о контакте с асбестом и другими известными фиброгенами, включая птиц; отсутствие клинических признаков сопутствующего коллагеноваскулярного заболевания или других сопутствующих причин интерстициального заболевания легких: ограничение функции легких (объем форсированного выдоха за 1 с, выраженный в процентах от форсированной жизненной емкости, - ОФВ1/ФЖЕ > 70% в сочетании с ФЖЕ или фактором переноса СО - ФПСО >>
Таблица 2. Относительный риск, связанный с воздействием древесной пыли >>>
Все больные подвергались воздействию пыли по крайней мере в течение 5 лет, предшествовавших постановке диагноза. Медианное время от начала экспозиции до диагностики заболевания составило 47,5 года для металлической пыли и 45,5 года для древесной. Те, кто уже был болен на момент начала исследования, чаще сообщали о контактах с пылью, чем больные, выявленные в период исследования, однако различия не были статистически значимыми (коэффициент вероятности составил 2,16с поправкой на курение, пол и возраст; 95% ИД 0,98 - 4,81; р= 0,059). Были небольшие различия в частоте сообщений о контактах с древесной пылью между этими группами больных (1,04; 95% ИД 0,44 - 2,50; р= 0,929).
Рассчитанный ОР для контактов с металлической пылью по данным вопросников, интервью и комбинированным данным составил соответственно 10,3, 13,4 и 12,5%, для древесной пыли - 5,3, 10,8 и 7,1%.
Нам удалось получить сведения о профессиональных контактах от 32 из произвольно выбранных 100 человек, не ответивших на вопросник, с помощью телефонных интервью. Доля сообщивших о контактах с металлической (4 человека, 13%) и древесной пылью (2 человека, 6%) была такой же, как и в контрольной группе, включенной в исследование.
Другие профессиональные контакты с пылью
Не было выявлено значимой связи между КФА и воздействием асбеста (ОР 1,0; 95% ИД 0,41 - 2,40; р = 0,997). Другие профессиональные контакты с пылью, о которых сообщали 2% больных и более, касались воздействия текстильной, угольной, строительной и табачной пыли, а также песка. Анализ данных вопросников позволил предполагать наличие значимой зависимости между КФА и воздействием текстильной пыли (ОР 1,80; 95% ИД 1,10 - 2,96; р = 0,019) и песка (ОР 1,76; 95% ИД 1,01 - 3,07; р= 0,047), но не других видов пыли. Однако эффект воздействия песка не сохранялся после внесения поправки на курение, и влияние контактов с текстильной пылью и песком не было статистически значимым по данным телефонного опроса.
Аутоиммунный статус и атония
Больные значительно чаще, чем пациенты контрольной группы, сообщали о симптомах аллергии на домашнюю пыль (ОР 1,51; 95% ИД 1,01 - 2,26;p = 0,044), однако не было различий в частоте симптомов аллергии на пыльцу растений (ОР 1,20; 95% ИД 0,75 - 1,91; р = 0,440). У 205 больных и у 192 пациентов контрольной группы были взяты пробы венозной крови; 194 больным и 187 пациентам контрольной группы были выполнены кожные тесты на аллергены. Частота положительных результатов была одинаковой среди больных и в контрольной группе (15,5% против 19,2%; коэффициент вероятности 0,81; 95% ИД 0,45 - 1,44; р = 0,467). Средняя геометрическая концентраций lgE также была одинаковой в обеих группах (29,6 kU/л против 29,2 kU/л; ОР 1,00; 95% ИД 0,89 - 1,14; р= 0,917). У значительно большего числа больных были обнару жены ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела в сыворотке (& было найдено зависимости между наличием ревматоидного фактора, антинуклеарных антител, положительным кожным тестом или концентрацией lgE и контактом с пылью, и не обнаружено никаких взаимодействий перечисленных факторов.
Обсуждение Результаты данного исследования подтверждают сделанное нами ранее предположение о том, что контакт с металлической или древесной пылью является независимым фактором риска развития К.ФА, так же как данные K.lwai и соавт. [ 10], которые тоже полагают, что КФА чаще встречается среди рабочих, занятых определенным трудом, связанным с воздействием металлической пыли. Нами также выявлено наличие зависимости воздействие - ответ между воздействием пыли и заболеванием. Рассчитанные значения относительного риска, связанного с воздействием металлической или древесной пыли, показывают, что контакт с этими видами пыли обусловливает соответственно 10-13и5-10°о случаев заболевания КФА в нашей ограниченной выборке. КФА значимо связан с курением, однако внесение поправок на курение незначительно влияет на зависимость от воздействия металлической или древесной пыли. В отличие от нашего предыдущего исследования [5] в данной работе мы не обнаружили признаков зависимости между атопией и КФА, и хотя ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела чаще обнаруживались среди больных, чем в контрольной группе, присутствие этих антител не было связано с восприимчивостью к воздействию пыли. Мы проводили исследование методом контроль - случай, поскольку КФА встречается нечасто и велика вероятность того, что с момента экспозиции до проявления заболевания пройдет много времени [9]. Мы старались свести к минимуму ошибку, связанную с отбором больных посредством идентификации и включения всех больных, наблюдающихся в центре-участнике исследования в течение определенного периода, и посредством определения четких диагностических критериев, применимых к обычной диагностической практике [11]. Поскольку в Великобритании только 10% больных КФА подвергаются открытой легочной биопсии, эта процедура не считалась обязательной, хотя в этой серии она практиковалась более часто, чем ожидалось. Мы не включали больных из нашего предыдущего исследования [4], а также тех, кому диагноз был поставлен нами, чтобы избежать возможных диагностических ошибок, обусловленных ранее полученными результатами. Уровень участия потенциальных случаев был весьма высок, и это вкупе с тем, что наши случаи были схожи с описанными ранее [1, 2] в отношении возрастного распределения, доли мужчин и женщин, наличия утолщений концевых фаланг пальцев, результатов исследования легочной функции и наличия антител, позволяет предполагать, что обследованная нами выборка была действительно в целом репрезентативной.
Таблица 3. Относительный риск, связанный с воздействием определенных видов металлов и пород дерева >>>
Таблица 4. Присутствие аутоантител и ревматоидного фактора у больных и в контроле >>>
Мы подбирали контрольных пациентов индивидуально с тем, чтобы избежать ошибок, связанных с полом, возрастом, местом проживания, поскольку данный фактор влияет на занятость, а также диагностическими возможностями конкретного семейного врача и уровнем его информированности. Мы не смогли рассчитать действительный уровень ответа контрольной группы из-за неточностей в списках ССЗ, но полагаем, что он составил около 68°о. Частота сообщений о контактах с пылью в выборке неответивших пациентов контрольной группы была та кой же, как и среди тех, кто прислал вопросники, поэтому маловероятно, чтобы ошибка в определении частоты контактов с пылью в контрольной группе была значительной. Мы также уверены, что, насколько это возможно, больные и пациенты контрольной группы оставались в неведении относительно проверямой нами гипотезы. Интервью по телефону с целью подтверждения сведений, представленных в вопросниках, проводились уже после получения заполненных вопросников, это, в частности, давало возможность пациентам контрольной группы еще раз припомнить, не было ли у них контактов с пылью.
На самом деле степень согласованности между этими двумя источниками данных была довольно высокой; в ходе интервью пациенты контрольной группы сообщали о контактах с пылью реже, чем в вопросниках, это позволяет предполагать, что при заполнении вопросников пациенты контрольной группы были скорее склонны переоценивать, чем недооценивать воздействие пыли.
Поскольку курение связано с КФА, при анализе мы вносили поправку на этот фактор. Эта поправка не повлияла значительно на выраженность эффекта воздействия металлической или древесной пыли. Социальная принадлежность, определяемая в зависимости от рода занятий, не была связана с КФА и не влияла на эффект воздействия металлической или древесной пыли. Не было обнаружено существенных взаимосвязей между КФА и другими сообщаемыми профессиональными воздействиями, хотя наличие связи КФА с воздействием текстильной пыли и песка, выявленное при анализе данных вопросников, повышает вероятность того, что другие воздействия также существенны и нуждаются в дальнейшем изучении. Наши результаты, таким образом, показывают, что наблюдаемые ассоциации профессиональных контактов с пылью специфичны для изученных воздействий и вряд ли преувеличены из-за ошибок в проведении исследования или погрешностей использованных методов. Мы обнаружили, что контакты со сталью, латунью и свинцом были специфически связаны с КФА. Однако мы до сих пор не уверены, является ли развитие КФА результатом воздействия именно этих металлов или каких-либо других веществ, применяемых при работе с металлами или находящихся в окружающей производственной среде.
Воздействие конкретных металлов может привести к развитию многих респираторных заболеваний, включая астму, бронхит, эмфизему, а также острое или хроническое интерстициальное легочное заболевание [12, 13]. Казуистические сообщения позволяют предполагать, что многие металлы могут вызвать интерстициальные легочные заболевания, клинически сходные с КФА [12, 13]. Например, у шлифовщиков алмазов, подвергающихся воздействию кобальтовой пыли [14], и у рабочих, шлифующих карбид вольфрама (содержащий кобальт в качестве связующего), может развиться фиброзирующий альвеолит [15].
Сообщалось об интерстициальном легочном фиброзе у рабочих, контактирующих с алюминиевой пылью [ 16], а также у сварщиков и шлифовщиков алюминия [17, 18]. Имеются также сообщения о случаях диффузных интерстициальных легочных заболеваний или пульмонального фиброза при длительном воздействии цинка [19], кадмия [20] и меркурия [21]. Мы не обнаружили свидетельств ассоциации КФА с воздействием именно этих металлов, однако могло иметь место слабовыраженное воздействие алюминия и кобальта как составных частей стали.
Воздействие древесной пыли вызывает как обструкцию дыхательных путей [20], так и внешний аллергический альвеолит, что может быть обусловлено как воздействием грибов и плесеней, содержащихся в древесине, так и экспозицией изоцианатов в процессе ее обработки [24]. Имеется сообщение об одном случае интерстициального легочного заболевания, напоминающего КФА, у пациента, подвергавшегося сильному воздействию дровяной плиты [25], а также об остром внешнем аллергическом альвеолите у 2 человек, развившемся в результате контакта с пенициллиновыми штаммами, содержавшимися в дровах [26]. В нашем исследовании только контакт с сосновой пылью ассоциировался с КФА. Воздействие сосновой пыли может быть причиной КФА, однако возможно также, что это воздействие является маркером для других воздействий, которым человек подвергается при работе с деревом. Например, плотники могут также работать с асбестовым полотном, а краснодеревщики подвергаются воздействию многих растворителей. Хотя воздействие асбеста было выражено слабо, нельзя полностью исключить влияние различных веществ, о которых обследуемые не сообщали.
Обнаружение значимой ассоциации между КФА и курением противоречит результатам нашего "пилотного" исследования [4], однако подтверждается более ранним сообщением [10], а также высокой частотой курения в серии клинических исследований [2, 27]. Курение может вызывать альвеолит [28], однако, возможно, что у пациентов с КФА, которые курили, функция легких была хуже, чем у некурящих, и, следовательно, вероятность появления симптомов заболевания у них была выше. То, что курение было ассоциировано с КФА, диктует необходимость учитывать этот фактор при анализе влияния профессиональных контактов, чего не делалось в двух предыдущих исследованиях, выполненных методом контроль - случай [4,10]. В нашем исследовании, однако, поправка на курение не влияла на выраженность эффекта воздействия пыли, поэтому наиболее вероятно, что контакт с пылью и курение представляют собой независимые факторы риска КФА.
В нашем "пилотном" исследовании мы обнаружили, что у пациентов с КФА выше вероятность наличия признаков атопии и более высоких концентраций lgE, а также большей частоты положительных кожных тестов, чем у пациентов контрольной группы.
Однако результаты настоящего исследования не подтверждают этих закономерностей. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что КФА ассоциируется с наличием аутоантител и ревматоидного фактора [29], однако нами не выявлено взаимодействия между наличием антител и ревматоидного фактора и профессиональным контактом с пылью. Наличие аутоантител и ревматоидного фактора может быть неспецифическим результатом повреждения легких, как и в случае асбестоза [30].
Мы считаем наши данные новым подтверждением того, что КФА наблюдается в ассоциации с воздействием металлической или древесной пыли и что эта ассоциация является независимой и пропорциональна дозе. Суммарный относительный риск, связанный с таким воздействием, составляет в нашем случае около 20%: это свидетельствует о том, что существенная доля случаев КФА и, возможно, около 1000 смертей от КФА в Англии и Уэльсе в год [3] могут быть предотвращены посредством ограничения контактов с этими видами пыли. Хотя в большинстве случаев причина КФА остается необъяснимой, наши результаты ставят под сомнение представление о том. что КФА - заболевание неясной этиологии.
Литература:
1. Coultras DB, ZurnwaltRE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J RespirCritMed 1994;150:967-72.
2. Turner-Warwick M, Burrows A, Johnson A, Cryptogenic fibrosing alveolitis: clinical features and their influence on survival. Thorax 1980;35:171-80.
3. Johnston I, Dritton J, Logan R. Rising mortality from cryptogenic fibrosing alveolitis. DMJ 1990;301:1017-21.
4. Scott J, Johnston I, Britton J. What causes cryptogenic fibrosing alveolitis? A case-control stude of environmental exposure to dust. BMJ 1990;301:1015-7.
5. Marsh P, Johnston I, Britton J. Atopy as a risk factor for criptogenic fibrosing alveolitis. Respir Med 1994;88:369-71.
6. Bickler G, Sutton S. Inaccuracy ofFHSA registers: help from electoral registers. BMJ 1993:306:1167.
7. Recommendations of the British Thoracic Society and the Association of Respiratory Technicians and Physiologists. Guidelines for the measuremtnt of respiratory function. Respir Med 1994;88:165-94.
8. UK General Register Office Classification of occupations, 1966. London: HM Stationery Office, 1966.
9. Schlesselman JJ. Case-control studies: design, conduct, analysis, 1st edn. Oxford: Oxford University Press, 1982.
10. lwai К, Mori T, Yamada N, Yamaguchi M, Hosoda Y. Idiopathic pulmonary fibrosis: epidemiologic approaches to occupational exposure. Am J Respir CritCareMtd 1994:150:670-5.
11. Johnston IDA, Gomm SA, Kaira A, Woocock AA, Evans CC, Hind CRK. The management of cryptogenic fibrosing alveolitis in three regions of the United Kingdom. Eur Respir J 1993:6:891-3.
12. Nemery В. Metal toxicity and respiratory tract. Eur RespirJ 1990:3:202-19.
13. Waldron НА. Non-neoplastic disorders due to metallic, chemical and physical agents. In: Parkes WR, ed. Occupational lung disorders, 3rd edn. Oxford: Butterworth, 1994:593-643.
14. Nemery B, Nagels J, Verbeken E, Dinsdale D, Demedts M. Rapidyfatal progression of cobalt lung in a diamond polisher. Am Rev Respir Dis 1990:141:1373-8.
15. Cugell DW. The hard metal diseases. Chin Chest Med 1992:13:269-79.
16. Jederlinic PJ, Abraham JL, Churg A, Himmelstein JS, Epier GR, Gaensler EA. Pulmonary fibrosis in aluminium oxide workers: investigation of nine workers, with pathologic examination and microanalysis in three of them. Am Rev Respir Dis 1990:142:1179-84.
17. Vallyathan V, Bergeron WN, Robichaux PA, Cratghead JE. Pulmonary fibrosis in an aluminium ars welder. Chest 1982:81:372-4.
18. De Vuyst P, Domortier P, Rickaert F, Van de Weyer R, Lenclud C, Yernaukt J. Occupational lung fibrosis in an aluminium polisher. Eur J Respir Dis 1986:68:131-40.
19. Bartter T, lrwin RS, Abraham JL, et al. Zirconium compound-induced pulmonary fibrosis. Arch Intern Mtd 1991:151:1197-201.
20. Townshend RH. Acute cadmium pneumonitis: a 17year follow-up. Br J Indust Med 1982:39:411-2.
21. Lilis R, Milles A, Lerman Y. Acute mercury poisoning with severe chronic pulmonary manifestations. Chest 1985:88:306-9.
22. Carosso A, Ruffino C, Bugiani M. Respiratory diseases in wood workers. Br J Indust Med 1987:44:53-76.
23. Sosman AJ, Schlueter DP, Fink JN, Barboriak JJ. Hypersensitivity to wood dust. N Engi J Med 1969:281:977-80.
24. Vadenplas 0, Malo JL, Dugas M, et al. Hypersensitivity pneumonitislike reaction among workers exposed to diphenylmehane diisocyanate (MDI). Am Rev Respir Dis 1993; 147:338-46.
25. Ramage JE Jr.Roggli VL, Bell DY, Piantadosi CC. Interstitial lung disease and domestic wood burning. Am Rev Respir Dis 1988:137:1229-32.
26. Van Assendelft AH, Raitio M, Turkia V. Fuel chipinduced hypersensitivity pneumonitis caused by penicillium species. Chest 1995:87:394-6.
27. Carrington CB, Gaensler EA, Coutu RE, Fitzgerald MX, Gupta RG. Natural history and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. N Engi J Med 1978:298:801-8.
28. Crystal RG, Bitterman PB, Rennard SI, Hance AJ, Keogh BA. Interstitial lung diseases of unknown cause: disorders characterised by chronic inflammation of the lower respiratory tract. N Engi JMed 1984:310:235-44.
29. Turner-Warwick M, Haslam HL. Antibodies in some chronic fibrosing lung diseases: non organspecific antibodies. Clin Allergy 1971:1:83-95.
30. Turner-Warwick M, Parkes WR. Circulating rheumatoid and antinuclear factors in asbestos workers. BMJ 1970:3:492-5.
Пульмонология
Cтраница : Этиология криптогенного фиброзирующего альвеолита 
